La fascinante historia de los placebos y por qué creo que los médicos deberían usarlos más. Por Jeremy Howick*. bbcmundo. 14/02/2021. La cura de Platón para los dolores de cabeza prescribía “una cierta hoja”. Leer relacionado: ¿Por qué los investigadores no reportan qué hay en los placebos? y Un artículo para entender mejor el efecto placebo de los medicamentos El uso de placebos ha generado un largo debate en la investigación médica. Pero también “un hechizo que acompañaba al remedio; y si uno pronunciaba el hechizo en el momento de su aplicación, el remedio te curaba perfectamente; pero sin el hechizo, la hoja no tenía eficacia”. Hoy llamaríamos a ese “hechizo” de la receta Platón un placebo. Los placebos existen desde hace miles de años y son los tratamientos más estudiados en la historia de la medicina. Cuando tu médico te dice que se ha demostrado que el medicamento que tomas funciona, significa que se ha demostrado que funciona mejor que un placebo. Cada dólar de impuestos o de seguros que se destina a un tratamiento “comprobado”, funciona porque es (o se supone) mejor que un placebo. A pesar de su importancia, los médicos no pueden usar placebos para ayudar a los pacientes (al menos no oficialmente) y hay debates sobre si todavía los necesitamos en los ensayos clínicos. Los placebos han existido desde hace miles de años. Sin embargo, la ciencia de los placebos ha evolucionado hasta el punto en que nuestras opiniones tendrían que habernos hecho cambiar nuestro prejuicio contra ellos en la práctica, así como la posición privilegiada de los controles con placebo en los ensayos clínicos. En este recorrido por la historia de los placebos, mostraré el progreso que se ha logrado y sugeriré hacia dónde podría ir el conocimiento de los placebos en un futuro cercano. De agradables oraciones a agradables tratamientos La palabra “placebo”, tal como se usa en medicina, se introdujo en la traducción al latín de la Biblia de San Jerónimo del siglo IV. El versículo 9 del salmo 114 se escribió: “placebo Domino in regione vivorum”. Placebo significa “agradaré”, y el versículo decía entonces: “Agradaré al Señor en la tierra de los vivos”. Los historiadores estarán ansiosos por señalar que esa traducción no es del todo correcta. La transliteración hebrea es iset’halekh liphnay Adonai b’artzot hakhayim, que significa: “Caminaré ante el Señor en la tierra de los vivos”. Creo que los historiadores están haciendo mucho ruido sobre algo insignificante: ¿por qué querría el Señor caminar con alguien que no fuera agradable? Aún así, continúan las discusiones sobre lo que “realmente” son los placebos. En ese momento, e incluso hoy, una familia que está de luto proporcionaba un festín para quienes asistían al funeral. Debido a que era un banquete gratuito, los parientes lejanos y -este es el punto importante- las personas que fingían ser parientes asistían al funeral cantando “placebo”, solo para obtener la comida. La palabra placebo surgió de la Biblia de San Jerónimo. Esta práctica engañosa llevó al filósofo inglés Geoffrey Chaucer a escribir: “Los aduladores son los capellanes del diablo, siempre cantando Placebo”. Chaucer también nombró Placebo a uno de los personajes de “El Cuento del Comerciante”. El protagonista del cuento es Januarie, uyn viejo caballero adinerado que desea relacionarse con una mujer más joven llamada May. Para legitimar su deseo, considera casarse con ella. Pero antes de tomar su decisión, consulta a sus dos amigos, Placebo y Justinius. Placebo desea ganarse el favor del caballero y aprueba los planes de Januarie de casarse con May. En cambio Justinius es más cauteloso, y cita las palabras de Séneca y Catón, quienes predicaron la virtud y la precaución al elegir una esposa. Después de escucharlos a ambos, Januarie le dice a Justinius que a él le importa un comino Séneca: se casa con May. El tema del engaño también surge aquí, porque Januarie es ciego y no ve que May lo engaña. En el siglo XVIII, el término “placebo” pasó al ámbito médico cuando se utilizó para describir a un médico. En el pasado, los médicos eran llamados “placebo”. En su libro de 1763, el doctor Pierce describe una visita a su amiga, una dama que está enferma en cama. Encuentra a un “Doctor Placebo” sentado a su lado. El doctor Placebo tenía un impresionante cabello largo y rizado, vestía a la moda y preparaba cuidadosamente su medicamento junto a la cama del paciente. Cuando el doctor Pierce le pregunta a su amigo cómo está la paciente, ella responde: “Pura y bien, mi viejo amigo el doctor acaba de tratarme con algunas de sus buenas gotas”. Pierce parece insinuar que cualquier efecto positivo que tuvo el doctor Placebo se debió a su excelente comportamiento junto a la cama, más que al contenido real de las gotas. Con el tiempo, la palabra “placebo” comenzó a usarse para describir tratamientos. Desde el siglo XVIII, la palabra “placebo” comenzó a usarse con el sentido de “tratamiento”. Hasta donde sé, el obstetra escocés William Smellie (en 1752) es la primera persona que usa el término “placebo” para describir un tratamiento médico. Escribió: “Convendrá recetarle algún placemus inocente, que se tome entre ratos, para engañar el tiempo y complacer su imaginación”. (“Placemus” es otra forma de la palabra “placebo”). Placebos en ensayos clínicos Los placebos se utilizaron por primera vez en ensayos clínicos en el siglo XVIII para desacreditar a los curanderos. Esto es paradójico porque las llamadas curas “de no curanderos” en ese momento incluían desangrar y alimentar a los pacientes con el material no digerido de los intestinos de una cabra. Estos tratamientos se consideraban tan efectivos que no se necesitaron ensayos. El primer ejemplo que conozco donde se utilizó un placebo como control fue en una prueba de “tractores Perkins”. A finales del siglo XVIII, un médico estadounidense llamado Elisha Perkins desarrolló dos varillas de metal que, según él, conducían lo que llamó fluido patógeno “eléctrico” fuera del cuerpo. Los “tractores Perkins” fueron un tratamiento muy peculiar. Recibió la primera patente médica, emitida bajo la Constitución de los Estados Unidos, para su dispositivo en 1796. Los tractores eran muy populares, e incluso se dice que George Washington compró un juego. Llegaron a Reino Unido en 1799 y se hicieron populares en Bath, que ya era un centro de curación debido a sus aguas minerales naturales, y al spa asociado, que se han utilizado desde la época romana. El doctor John Haygarth, sin embargo, pensó que los tractores eran una tontería y propuso probar sus efectos en un ensayo. Para hacerlo Haygarth fabricó tractores de madera que fueron pintados para parecer idénticos a los tractores de metal de Perkins. Pero como estaban hechos de madera, no podían conducir electricidad. En grupos de diez pacientes (cinco tratados con tractores reales y cinco con tractores falsos), los tractores “placebo”funcionaron tan bien como los reales. Los tractores Perkins fueron sometidos a una prueba que demostró su inutilidad. Haygarth llegó a la conclusión de que los tractores no funcionaban. Curiosamente, el ensayo no mostró que los tractores no beneficiaran a las personas, sino simplemente que no producían su beneficio a través de la electricidad. El propio Haygarth admitió que los tractores falsos funcionaron muy bien. Atribuyó esto a la fe. En otros ejemplos tempranos de placebos como control, se probaron los efectos de las tabletas de homeopatía comparadas con píldoras de pan. Uno de estos primeros ensayos reveló que no hacer nada era mejor que la homeopatía y que la medicina alopática (estándar). A mediados del siglo XX, los ensayos controlados con placebo eran lo suficientemente frecuentes para que Henry Knowles Beecher produjera uno de los primeros ejemplos de una “revisión sistemática” que estimaba cuán poderoso era el placebo. La homeopatía basa sus tratamientos en placebos. Beecher sirvió en el ejército de los Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. Estando en el frente en el sur de Italia, se estaban agotando los suministros de morfina y, según los informes, Beecher vio algo que lo sorprendió. Una enfermera inyectó a un soldado herido agua salada en lugar de morfina antes de una operación. El soldado pensó que era morfina real y no pareció sentir ningún dolor. Después de la guerra, Beecher revisó 15 ensayos controlados con placebo de tratamientos para el dolor y otras dolencias. Los estudios involucraron 1.082 participantes y encontraron que, en general, el 35% de los síntomas de los pacientes se aliviaron solo con placebo. En 1955, publicó su estudio en su famoso artículo “The Powerful Placebo” (El Poderoso Placebo). En la década de 1990, los investigadores cuestionaron las estimaciones de Beecher, basándose en el hecho de que las personas que mejoraron después de tomar los placebos podrían haberse recuperado incluso si no hubieran tomado el placebo. Desde hace tiempo se ha pensado que el engaño es necesario para que hubiera un efecto placebo. En el lenguaje filosófico, la posible inferencia errónea de que el placebo causó la cura se denomina falacia post hoc ergo propter hoc (después, por lo tanto debido a). Para probar si los placebos realmente mejoran a las personas, tenemos que comparar a las personas que toman placebos con las personas que no reciben ningún tratamiento. Los investigadores médicos daneses Asbjørn Hróbjartsson y Peter Gøtzsche hicieron precisamente eso. Realizaron ensayos con tres grupos de participantes que incluían tratamiento activo, control con placebo y no tratados. Luego comprobaron si dar el placebo era mejor que no dar nada. Encontraron un pequeño efecto placebo que, según dijeron, podría haber sido resultado del sesgo. Concluyeron que “hay poca evidencia de que los placebos, en general, tengan efectos clínicos poderosos”, y publicaron sus resultados en un artículo titulado “¿Carece de poder el placebo?”, que contrasta directamente con el título del artículo de Beecher. Las pruebas con placebo son fundamentales para sacar al mercado nuevos medicamentos. Sin embargo, Hróbjartsson y Gøtzsche corrigieron el error de Beecher pero produjeron un error suyo. Incluyeron todo lo etiquetado como placebo en un ensayo para cualquier trastorno. Tal comparación de manzanas y naranjas no es legítima. Si observamos el efecto de cualquier tratamiento para cualquier condición y encontramos un efecto promedio pequeño, no podríamos concluir que los tratamientos no fueron efectivos. Expuse este error en una revisión sistemática, y ahora es ampliamente aceptado que así como algunos tratamientos son efectivos para algunas cosas pero no para todas, algunos placebos son efectivos para algunas cosas, especialmente para el dolor. Cirugía placebo Recientemente, se han utilizado ensayos de cirugía controlados con placebo. Quizás el más famoso de ellos es el del cirujano estadounidense Bruce Moseley que encontró 180 pacientes que tenían un dolor de rodilla tan severo que incluso los mejores medicamentos no funcionaban. Les dio a la mitad artroscopia real y a la otra mitad artroscopia placebo. En los estudios con placebo, los pacientes no saben si están tomando la medicina o no. A los pacientes del grupo de artroscopia con placebo se les administró anestésico y se les hizo una pequeña incisión en las rodillas, pero no hubo artroscopio, ni reparación de cartílago dañado, ni limpieza de fragmentos sueltos de hueso. Para que los pacientes no supieran en qué grupo se encontraban, los médicos y las enfermeras explicaban paso a paso el procedimiento como si fuera real, incluso si estaban realizando el procedimiento placebo. La cirugía falsa funcionó tan bien como la cirugía “real”. Una revisión de más de 50 ensayos de cirugía controlada con placebo mostró, en más de la mitad de los ensayos, que la cirugía con placebo es tan buena como la cirugía real. Placebos honestos Un placebo puede funcionar incluso si el paciente no cree que sea un tratamiento “real”. En el primero de los estudios de placebos de clasificación abierta (placebos que los pacientes saben que son placebos) que conozco, dos médicos de Baltimore, llamados Lee Park y Uno Covi, administraron placebos de clasificación abierta a 15 pacientes neuróticos. Hay placebos “honestos”, píldoras que son suministradas a pacientes que son informados de ello. Les dieron las píldoras de placebo a los pacientes y dijeron: “Muchas personas con su tipo de afección se han beneficiado con lo que a veces se llaman píldoras de azúcar y creemos que una llamada píldora de azúcar también puede ayudarlo a usted”. Los pacientes tomaron los placebos y muchos de ellos mejoraron después, aunque sabían que era un placebo. Sin embargo, los pacientes eran neuróticos y un poco paranoicos, por lo que no les creyeron a los médicos. Después de que el placebo los mejoró, pensaron que los médicos habían mentido y les habían dado el fármaco real. Más recientemente, varios estudios de mejor calidad confirman que los placebos de clasificación abierta pueden funcionar. Estos placebos “honestos” pueden funcionar porque los pacientes tienen una respuesta condicionada a un encuentro con su médico. Un placebo puede funcionar incluso si el paciente no cree que sea un tratamiento “real”. Igual que el cuerpo de un aracnofóbico puede reaccionar negativamente a una araña incluso si sabe que no es venenosa, una persona puede reaccionar positivamente al tratamiento de un médico incluso si sabe que el médico le está dando una pastilla de azúcar. La historia del aprendizaje de cómo funcionan Un estudio temprano que investiga la farmacología interna de los mecanismos del placebo es el de 1978 de Jon Levine y Newton Gordon con 51 pacientes a los que se les habían extraído molares incrustados. Los 51 pacientes recibieron un analgésico llamado mepivacaína para el procedimiento quirúrgico. Luego, tres o cuatro horas después de la cirugía, los pacientes recibieron morfina, un placebo o naloxona. Los pacientes no sabían cuál habían recibido. La naloxona es un antagonista opioide, lo que significa que impide que medicamentos como la morfina y las endorfinas produzcan sus efectos. Literalmente bloquea los receptores celulares, por lo que evita que la morfina (o endorfinas) se acople a esos receptores. Se usa para tratar la sobredosis de morfina. Los investigadores encontraron que la naloxona bloqueaba el efecto analgésico de los placebos. Esto muestra que los placebos provocan la liberación de endorfinas analgésicas. Las endorfinas que libera el cerebro pueden ser un efecto de los placebos. Desde entonces, muchos experimentos han confirmado estos resultados. Cientos de otros han demostrado que los tratamientos con placebo afectan al cerebro y al cuerpo de varias formas. Los principales mecanismos por los que se cree que funcionan los placebos son la expectativa y el condicionamiento. En un estudio exhaustivo publicado en 1999, Martina Amanzio y Fabrizio Benedetti dividieron a 229 participantes en 12 grupos. A los grupos se les administró una variedad de medicamentos, se les acondicionó de diversas formas y se les dieron diferentes mensajes (para inducir una expectativa alta o baja). El estudio encontró que los efectos del placebo fueron causados tanto por la expectativa como por el condicionamiento. A pesar del progreso, algunos investigadores sostienen, y yo estoy de acuerdo, que hay algo misterioso en cómo funcionan los placebos. En una comunicación personal, Dan Moerman, antropólogo médico y etnobotánico, lo explica mejor que yo: “Sabemos por todas las personas que realizan MRI que es bastante fácil ver lo que sucede dentro de la amígdala, o cualquier otra parte que pueda estar involucrada, pero qué mueve a la amígdala, bueno, eso requiere algo de trabajo”. Historia de la ética del placebo La opinión aceptada en la práctica clínica es que los placebos no son éticos porque requieren engaño. Esta opinión aún no ha tenido en cuenta completamente la evidencia de que no necesitamos el engaño para que los placebos funcionen. El uso de placebos plantea un dilema de ética. La historia de la ética de los controles con placebo es más compleja. Ahora que tenemos muchos tratamientos efectivos, podemos comparar nuevos tratamientos con terapias probadas. ¿Por qué un paciente estaría de acuerdo en inscribirse en un ensayo que compara un nuevo tratamiento con un placebo cuando podría inscribirse en un ensayo de un nuevo tratamiento comparado con uno probado? Los médicos que participan en estos ensayos pueden estar violando su deber ético de ayudar y evitar daños. La Asociación Médica Mundial prohibió inicialmente los ensayos controlados con placebo cuando había disponible una terapia probada. Sin embargo, en 2010, cambiaron esta posición y dijeron que a veces necesitamos ensayos controlados con placebo, incluso si existe una terapia probada. Afirmaron que había razones “científicas” para hacer esto. ¿Cómo se desarrollan las vacunas? Estas llamadas razones científicas se han presentado utilizando conceptos confusos (para la mayoría de la gente) como “sensibilidad del ensayo” y “tamaño del efecto absoluto”. En lenguaje sencillo, se reducen a dos afirmaciones (erróneas): 1. Dicen que solo podemos confiar en los controles con placebo. Esto fue así en el pasado. Históricamente, los tratamientos como la flebotomía y la cocaína se usaban para una serie de dolencias, pero a menudo eran dañinos. Digamos que hicimos un ensayo comparando la flebotomía con la cocaína para la ansiedad, y resultó que la flebotomía era mejor que la cocaína. No pudimos inferir que la flebotomía fuera efectiva: podría haber sido peor que un placebo o no hacer nada. En estos casos históricos, hubiera sido mejor comparar esos tratamientos con un placebo. Pero ahora, tenemos tratamientos efectivos que pueden usarse como puntos de referencia. Entonces, si apareciera un nuevo medicamento para tratar la ansiedad, podríamos compararlo con el tratamiento eficaz probado. Si el nuevo tratamiento resultó ser al menos tan bueno como el anterior, podríamos decir que es efectivo. 2. Dicen que solo los controles de placebo proporcionan una línea base constante. Esto se basa en la opinión errónea de que los tratamientos con placebo son “inertes” y, por lo tanto, tienen efectos constantes e invariables. Esto también está equivocado. En una revisión sistemática de las píldoras de placebo en los ensayos de úlceras, la respuesta al placebo osciló entre 0% (sin efecto) y 100% (curación completa). Varios estudios han demostrado que el cerebro puede dominar o mitigar el dolor físico cuando recibe las señales adecuadas. A medida que se cuestionan los argumentos que apoyan los ensayos controlados con placebo, ahora hay un movimiento que insta a la Asociación Médica Mundial a hacer otro cambio de sentido, de regreso a su posición original. ¿A dónde va el placebo? Durante siglos, la palabra “placebo” estuvo estrechamente relacionada con el engaño y la complacencia para las personas. Estudios recientes de placebos de etiqueta abierta muestran que no tienen por qué ser engañosos para funcionar. Por el contrario, los estudios de los placebos muestran que no son inertes o invariables y la base de la posición actual de la Asociación Médica Mundial se ha debilitado. La historia reciente de los placebos parece allanar el camino para más tratamientos con placebo en la práctica clínica y menos en los ensayos clínicos. *Jeremy Howick es director del Programa de Empatía de la Universidad de Oxford, en Reino Unido. Agradecimientos a la Biblioteca James Lind, los escritos de Ted Kaptchuk, Jeffrey Aronson y la tutoría de Dan Moerman. Esta nota apareció originalmente en The Conversation y se publica aquí bajo una licencia de Creative Commons. ¿Cómo se desarrollan las vacunas?