Los herbicidas del tipo del dicamba son usados para control de malezas de hojas anchas. Este y los del tipo fenoxiacético son formulados como ésteres o sales, conteniendo a veces hasta 50% de ingrediente activo. Se han reportados para éstos debilidad muscular y neuropatía periférica luego de exposición ocupacional. Se considera que el dicamba tiene baja toxicidad aguda en el hombre.El objeto de esta presentación es mostrar dos cuadros clínicos severos provocados por la exposición accidental percutanea a un herbicida que lo contenía, en dos pacientes atendidos en el Hospital de Emergencias Clemente Alvarez (HECA) de Rosario, en 1993. Ambos pacientes, de 18 y 20 años desarrollaron cuadros clínicos similares, mialgias intensas y generalizadas, sudoración profusa y gran decaimiento. Presentaron cifras muy elevadas de transaminasas y CPK , por lo que se caracterizó al cuadro como rabdomiólisis. Requirieron internación en UTI, un paciente hace insuficiencia renal aguda que requirió diálisis renal. Evolucionaron lentamente. Durante su internación refirieron haber atravesado un campo recientemente fumigado con MISIL en Zavalla, Provincia de Santa Fé, mojándose las ropas y no habiéndose lavado ni en ese momento ni en días posteriores. Las muestras tomadas al ingreso fueron procesadas en dos sistemas cromatográficos : HPLC y cromatografía gaseosa con detector de captura electrónica. Se usó como patrón un producto comercial por no disponer de standard puro. Ambos cromatogramas muestran pico compatible con dicamba. Posteriormente estos estudios son confirmados por GC-EM. Discutimos dificultades diagnósticas, características toxicocinéticas y compatibilidad del cuadro con dicha exposición, resaltando estos hallazgos por la escasa información sobre cuadros similares.

Palabras claves: rabdomiólisis-percutanea-dicamba-Met sulfuron metil.

El herbicida dicamba (ácido 3,6-dicloro-2-metoxi benzoico) es usado frecuentemente para control de malezas de hojas anchas anuales y perennes, especialmente a lo largo de carreteras(1). En EEUU el dicamba es considerado como una alternativa viable para la mayoría de los usos de los herbicidas silvex y 2,4,5-T, suspendidos en ese país, en terrenos, pasturas y márgenes de zanjas y en el control de malezas en pasturas (2) Estos compuestos actúan como hormonas de crecimiento en plantas (3).Son formulados como ésteres o sales, conteniendo a veces hasta 50% de ingrediente activo. Se considera que el dicamba tiene baja toxicidad aguda en el hombre. Se han reportados debilidad muscular y neuropatía periférica luego de exposición ocupacional al mismo.(4)

El objeto de esta presentación es mostrar dos cuadros clínicos severos provocados por la exposición percutanea accidental al dicamba en dos pobladores rurales jóvenes atendidos en el Hospital de Emergencias Dr. Clemente Alvarez (HECA) de Rosario, en setiembre de 1993. (Se comenta también un tercer paciente expuesto en el mismo episodio y que fallece súbitamente).

El día -4 A3 consulta a guardia por presentar cuadro de malestar generalizado, calambres en zona abdominal, temblores, vómitos, confusión y comportamiento agitado (con aparentes movimientos estereotipados). Permaneció en observación. Las pruebas de laboratorio mostraron: 4900 glóbulos blancos, hematocrito 42%, sodio plasmático 133 mEq/L, potasio 5.1 mEq/L, glicemia 56 mg/dL, uremia 49 mg/dL, creatininemia 0.71mg/dL, colinesterasa sérica 10.000 mUI/ml y dosaje de carboxihemoglobina 0%. (A1 y A2 presentan cuadro similar aunque más leve y sin trastornos en el comportamiento, que cede espontáneamente, por lo que no consultaron). Los pacientes atribuían su sintomatología a que unos días antes de las molestias referidas habían ingerido agua de pozo en zona rural de Zavalla.

Día 1.La evolución clínica espontánea de A3 aparenta ser favorable pero fallece súbitamente. Por considerarse muerte dudosa fue remitido para autopsia.

Día 2. Los pacientes A1 y A2 se internaron para observación, asintomáticos. (Motivo de internación: la muerte de A3). Fueron evaluados en conjunto con servicio de clínica médica. Se tomaron muestras de orina de 24 horas para futuras determinaciones. Los resultados de laboratorio (Hematocrito, recuento de globulos blancos, glucemia, uremia, eritrosedimentación, transaminasas y orina completa) estuvieron dentro de límites normales.

Día 3. Permaneciron con buen estado general y con las determinaciones de laboratorio de rutina sin modificar por lo que se decidió el alta.

Día 4. Se internó A2, nuevamente.

Día 6. Se internó A1, nuevamente. Ambos presentaron cuadros clínicos similares cuyas principales manifestaciones fueron mialgias intensas y generalizadas, gran decaimiento, irritación ocular, diaforesis profusa, fiebre y orinas oscuras. Resultados de análisis bioquímicos en cuadros 1 y 2. Se caracterizó al cuadro como rabdomiólisis. Infectología realizó estudios para descartar leptospirosis y triquinosis. Se hacieron estudios toxicológicos en una muestra del agua de pozo que referían haber bebido(dosaje de plaguicidas fosforados, clorados, paraquat y talio, no detectables, arsénico <10 ug/l) así como también en sangre (A1:HCH 12 ppb; heptacloro ; Parathión; paraquat , no detectable A2: resultados para los mismos análisis no detectable) y orina (Arsénico: A1:19 ug/24 horas y A2: 23 ug/24 horas).

Día 9. Debido al agravamiento de su estado general pasan a UTI.

Día 10.Luego de exhaustivos interrogatorios por parte de los numerosos médicos que participan en su atención, A1 refiere haber atravesado, junto a A2 y A3, un campo de trigo recientemente fumigado, habiéndose mojado la piel expuesta y la ropa (pantalón, medias y zapatillas). No se lavaron en ese momento ni en los inmediatos posteriores. El producto usado en la fumigación del campo fue identificado más tarde como MISIL (nombre registrado cuya composición es: parte líquida DICAMBA- sal dimetilamina del ácido 2-metoxi 3.6 diclorobenzoico ;sal dimetilamina de ácidos relacionados y parte sólida, MET SULFURON METIL (metil 2-[ [ [ [(4-metoxi- 6- metil-1,3,5 triazin- 2-il) -amino)]carbonil]-amino]-sulfonil] benzoato), preparado para formulación líquida al 48%, con alkil aril poliglicol eter 50gr y agentes solubilizantes c.s.p.). A1 identificó el olor de un envase de MISIL que se le acerca en ese momento como similar al olor del campo fumigado. No puedieron precisar la fecha pero este episodio sucedió entre el día – 15 y -8. Se pidió procesar la muestra del día 0, en dos sistemas cromatográficos ( a) HPLC con sistema de bomba cuaternaria con detector de arreglos de diodos y b) Cromatografía gaseosa con detector EC, comparado con porción líquida –dicamba- del preparado comercial) resultando cromatogramas positivos para dicamba. También se procesa el agua de pozo para investigar dicamba, resultando no detectable.

Día 15. A1 hace cuadro de insuficiencia renal aguda lo que determinó su tratamiento con hemodiálisis. Ambos pacientes tuvieron una lenta evolución.

Día 30. Se externó A2.

Día 40. Se externó A1. Ambos presentaron a su egreso pérdida de masa muscular y debilidad generalizada.

Día 45.Se controló por consultorio externo del paciente A2, mostrando mejoría clínica y bioquímica aunque sin recuperación completa de su función muscular (aún no podía trabajar).

Tabla 1: Resultados de laboratorio paciente A1.

Valores Normales:

TGO y TGP: 6-18 UI/L; Mioglobina: 10-50 ug/L ; LDH: 10-240 UI/L; Uremia: 15-45 mg/dL; Creatininemia: 0.8-1.2 mg/dL; Na:135-145 mEq/L; K:3.5-4.5 mEq/L; Calcemia: 9-11 mg/dL; Acido/base: pH: 7.35-7.45; pCO2 32-45 mm/Hg; pO2 83-108 mm/Hg.

*pH 5; Densidad 1030, coluria, proteínas (+++), Hb (++++), Acetona (++), Hematies (+), leucocitos (+), células (+).

**Glicemia 51, colinesterasa sérica 3000 U

Tabla 2: Resultados de laboratorio, paciente A2.

Valores normales: ver cuadro 1.

* pH 6; Densidad 1030, coluria, proteínas (+), Hb (+), Acetona (++), Hematies (++), leucocitos (+)

En este trabajo se presentan 2 casos clínicos atendidos en el HECA, Rosario, Argentina, en setiembre de 1993,correspondiente a pacientes jóvenes residentes en área rural de Zavalla, Santa Fe. Se incluye en la presentación un tercer paciente, hermano de uno de los anteriores. Los tres tuvieron una exposición dérmica importante al dicamba al atravesar un campo de trigo recientemente fumigado, mojándose la piel y ropa y no lavándose ni en ese momento ni en días ulteriores. Luego de un período de 7 días, aproximadamente, hacen un cuadro de calambres musculares en región abdominal. El tercer paciente mencionado (16 años) agrega náuseas, vómitos, estado confusional y comportamiento agitado. El laboratorio de rutina en ese momento es: potasio en sangre 5.1 mEq/L, glicemia 56 mg/dL, etc. (ver día – 4) y evoluciona espontáneamente hasta que fallece en la guardia en forma súbita. Se deriva a autopsia y los resultados no muestran alteraciones macroscópicas y los estudios de dicamba en sus vísceras resultan negativos. A raíz de la muerte de ese paciente, se derivaron a la guardia los otros dos pacientes, sin desarrollar síntomas clínicos ni bioquímicos durante los 3 días que permanecieron en observación. A las 24 y 48 horas del alta, respectivamente, ingresaron nuevamente y presentaron cuadros clínicos similares cuyas principales manifestaciones fueron mialgias intensas y generalizadas (comienzan en miembros inferiores), gran decaimiento, irritación ocular, diaforesis profusa, fiebre y orinas oscuras. Dentro de las determinaciones bioquímicas (Tablas 1 y 2) se encontraron valores muy aumentados de enzimas musculares (CPK, TGO, TGP, etc.) y de mioglobina lo que permitió caracterizar al cuadro como rabdomiólisis. Infectología realizó estudios para descartar leptospirosis y triquinosis. Se hicieron análisis toxicológicos en muestra del agua de pozo que referían haber tomado y en sangre y orina. Debido al agravamiento de su estado general pasaron a UTI. Al conocer el antecedente de exposición al herbicida MISIL se procesaron las muestras. Uno de los pacientes instaló una insuficiencia renal aguda que determinó su tratamiento con hemodiálisis. Evolucionaron lentamente con altas a los 30 y 40 días de su ingreso inicial con pérdida de masa muscular.

La rabdomiólisis, antes llamada mionecrosis o necrosis muscular, es un síndrome que ocurre por destrucción del músculo esquelético con liberación del contenido de las células musculares en el plasma. Se puede manifestar por mioglobinuria (orina roja o marrón). Numerosas y variadas condiciones pueden jugar un rol en la génesis de rabdomiólisis no traumática, por ejemplo desarrollo de intensa actividad muscular, isquemia, alteraciones genéticas y metabólicas, enfermedades inmunológicas, infecciones y causas tóxicas. La aparición simultánea de síntomas de rabdomiólisis en tres personas descarta alteraciones genéticas y metabólicas y en este caso los pacientes no habían desarrollado una actividad muscular intensa. Es decir, que las únicas causas probables de rabdomiólisis en estos pacientes, eran infecciosas o tóxicas. Para las causas infecciosas no había noción de foco y el cuadro clínico no era claramente compatible (ausencia de edema de párpados para triquinosis, ausencia de datos de laboratorio modificados para la leptospirosis, etc.) no obstante fueron atendidos por infectólogos que descartaron esa etiología. La referencia de los pacientes de haber ingerido agua de pozo orientaba hacia etiología tóxica, además de la aparición de un cuadro brusco y simultáneo en tres personas. El antecedente de agua de pozo incluía que los pacientes habían encontrado allí numerosos envases de productos químicos (que luego resultaron ser de vacunas para ganado) pero otras personas habían bebido de la misma sin haberse afectado. Las determinaciones toxicólogicas en el agua descartan contaminación con plaguicidas fosforados, clorados, paraquat, talio y arsénico (y posteriormente dicamba). Afortunadamente se guardaron muestras de orina del día de ingreso de los dos pacientes ya que fueron las únicas que dieron positiva para el dicamba cuando se registró el antecedente de exposición al mismo.

Existen reportes crecientes de cuadros de rabdomiólisis inducidos por diversas sustancias químicas. En muchos de estos cuadros se consideran posibles patogénesis multifactorial, influyendo otros factores tales como acidosis, hipoxia, hipotermia y compresión de la masa muscular durante el coma. La complicación más frecuente observada es la falla renal aguda (9-11) y existen también referencias de complicaciones cardíacas.

En el análisis bibliográfico realizado encontramos más de 60 trabajos de rabdomiólisis por diferentes sustancias pero no por dicamba. Se menciona que a nivel del músculo esquelético el dicamba puede provocar espasmos musculares miotónicos en animales de experimentación. Para el 2,4-D y MCPP (ácido 2-metil-4clorofenoxipropionico, mecoprof) existen descripciones de cuadros de rabdomiólisis.(12,13)

El National Animal Poison Control Center de EEUU ha recibido consultas por cuadros neuromusculares en perros expuestos a HAC al atravesar campos fumigados con estos herbicidas. Esto motivó a la realización de un trabajo sobre miotonía en perros, inducida experimentalmente con 2,4-D y dicamba. Es interesante destacar que en el mismo se describe que el dicamba puede ser más agudamente tóxico en este aspecto (14).

En un trabajo de revisión de las características farmacocinéticas de los herbicidas tipo ácido clorofenoxiacético (HAC) (15) se expresa que si bien parecen ser similares entre los diversos compuestos están influenciadas por la dosificación, formulación, ruta de exposición y especies. Debido a que la exposición a cualquiera de estos herbicidas posee un potencial para desarrollar problemas toxicológicos similares resulta útil examinar su farmacocinética como grupo. Solo enfatizamos los aspectos necesarios para explicar los casos reportados. Respecto a la absorción térmica se refiere que puede ocurrir irritación dérmica y que esto tiende a aumentar la absorción. El grado de la absorción percutánea depende de la concentración particular del compuesto clorofenoxi individual, del vehículo, del sitio y área de la superficie de aplicación y de la hidratación de la piel. La absorción dérmica del 2,4-D parece ser la mayor vía de absorción en seres humanos expuestos ocupacionalmente y se estima que el total de la exposición puede ser por esta vía (16). Está descripto que en humanos la absorción durante 7 días sin lavarse puede ser tan alta como del 58% para la sal dimetilamina. Se distribuyen en varios tejidos y están altamente unido a las proteínas plasmáticas. Se eliminan sin cambios en la orina a través de un mecanismo activo y saturable de secreción renal. Los incrementos en las dosis influencian la absorción, metabolismo, distribución y eliminación de los HAC de modo que los efectos biológicos se incrementan. Es decir, que los HAC con dosis bajas tienen cinética lineal y con dosis elevadas tienen cinética no lineal. Esto determina que pequeños incrementos en las dosis produzcan al cambiar de cinética incrementos desproporcionados en las concentraciones plasmáticas. Esto justifica el haber encontrado estos compuestos en la orina después de varios días de exposición. En personas expuestas laboralmente a estos compuestos, la eliminación a través de piel también sería una vía de excreción importante También se conoce que la combinación de HAC puede sumar o potenciar sus efectos biológicos. (17)

1. Gosselin RE, Smith RP & Hodge HC Eds. (1984) :Clinical Toxicology of Commercial Products, 5th Edition. Williams & Wilkins, Baltimore, MD; pp III-130-134.
2. EPA : Pesticide Fact Handbook. Noyes Publications, Park Ridge, NJ, (1988); pp 254-259.
3. Gilman AG, Rall TW, Nies AS & Taylor P. Eds.(1990): Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th de. Pergamon Press, New York, NY,
4. Flanagan RJ, Meredith TJ, Ruprah M, Onyon LJ, Liddle A.(1990) Alkaline diuresis for acute poisoning with chlorophenoxy herbicides and ioxynil. The Lancet, Feb 24; 335:454-458.
5. Flanagan RJ, Ruprah M (1989): HPLC measurement of chlorophenoxy herbicides, bromoxynil and ioxynil in biological specimens to aid the diagnosis of acute poisoning. Clin Chem ; 31:270-74.
6. Jimenez NC, Atallah YH, Bade TR (1989): Capillary column gas chromatographic determination of dicamba in water, including mass spectrometric confirmation. J Assoc. Off Anal Chem; 72(5) :840-844.
7. Lauren DR, Taylor HJ, Rahman A (1988): Analysis of the herbicides dicamba, clopyralid and bromacil in asparagus by high performance liquid chromatography. J Chromatogr; 20 ; 439 (2) : 470-475.
8. Scharfe RR, McLenagham CC (1989): Rapid gas chromatographic method using nitrogen-phosphorus detection for N-nitrosodimethylamine in 2,4-D and MCPA herbicide formulations. J Assoc Off Anal Chem; 72(3):508-512.
9. Ahijado F, García de Vinuesa S, Luno J (1990): Acute renal failure and rhabdomyolysis following cocaine abuse (letter). Nephron; 54:268.
10. Malik GH, Sirwal IA, Reshi AR, Najar MS, Tanvir M, Altaf M.(1993) Acute renal failure following physical torture. Nephron; 63 (4) :434-437.
11. Hadjis T, Grieff M, Lockhat D, Kaye M. (1993) Calcium metabolism in acute renal failure due to rhabdomyolysis. Clin Nephrol; 39(1)22-27.
12. Berwick P (1970): 2,4-D poisoning in man. JAMA; 214:1114-1117.
13. Hayes WJ JR(1982): Pesticides Studies in Man. Williams & Wilkins, Baltimore; pp 520-526.
14. Beasley VR, Arnold EK, Lovell RA , Parker AJ.(1991) 2,4-D toxicosis (I): A pilot study of 2,4-Dichlorophenoxyacetic Acid- and Dicamba-Induced myotonia in experimental Dogs. Vet Hum Toxicol;33(5)435-440.
15. Arnold EK, Beasley VR (1989): The pharmacokinetics of chlorinated phenoxy acid herbicides : a literature review. Vet Hum Toxicol;31(2) :121-125.
16. Feldman RJ, Maibach HI. (1974) Percutaneos penetration of some pesticides and herbicides in man. Toxicol Appl Pharmacol;28 :126-132.
17. WHO. IPCS. (1989). 2,4-D Dichlorophenoxyacetic Acid (2,4-D). Environmental Health Criteria 29;pp 1-151.