Normalmente, a través del ciclo fisiológico de oxigenación y desoxigenación el hierro del hem de la hemoglobina permanece en estado ferroso. O sea que tanto en la oxihemoglobinemia como en la hemoglobina reducida el hierro es ferroso. Esto sucede gracias a que la estructura intrínseca de la hemoglobina protege al hierro de la oxidación y a los mecanismos protectores y reductores de que dispone el eritrocito.

La reducción de la hemoglobina en los eritrocitos del hombre depende sobre todo de la actividad de un sistema de la metahemoglobinemia diaforasa dependiente de NADH. El NADH que utiliza este sistema es generado por la gliceraldehido 3 P dehidrogenasa de la vía de Embdem- Meyerhof de la glucólisis. Otro sistema menos importante es el de la reductasa de la metahemoglobina con fosfato de NADH (NADPH) que requiere un portador eficaz de electrones para resultar útil en la reducción de la metahemoglobinemia. Hay otros sistemas menos importantes aún como el de reducción no enzimática por ácido ascórbico o glutation reducido.
De acuerdo a lo planteado, las posibilidades que se produzca metahemoglobinemia son fundamentalmente 3:

1. Presencia de una hemoglobina con estructura anormal que la hace susceptible a la oxidación o poco adecuada para la reducción, o ambos procesos.
2. Deficiencia de los mecanismos reductores de hemoglobina.
3. Exposición a drogas o productos químicos que aumentan el ritmo de oxidación más allá de la capacidad protectora y reductora de la célula. Los 2 primeros grupos son las metahemoglobinemias congénitas, poco frecuentes.

El grupo que nos interesa ahora es el de las metahemoglobinemias tóxicas, que se producen cuando el agente penetra al eritrocito y transforma la hemoglobina Fe++ a Fe+++ a una velocidad que excede la actividad de los mecanismos reductores de metahemoglobina combinados de la célula. Otro mecanismo de producción de metahemoglobinemia sería por hemólisis. Al romperse los eritrocitos se rompe la proximidad topográfica de los compuestos esenciales de los mecanismos reductores enzimáticos. Se produce metahemoglobinemia por conversión autooxidativa de la hemoglobina y como la capacidad reductora del plasma es escasa, la metahemoglobinemia puede alcanzar valores importantes. ( Este mecanismo es menos importante porque cuando hay hemólisis la metahemoglobinemia está oscurecida por otros fenómenos mucho más importantes como la anemia hemolítica y la hemoglobinuría).

Lo más típico es el caso de aquellas sustancias que tienen en sí mismo potenciales de oxidación suficientemente altos para oxidar la hemoglobina a metahemoglobina directamente in vivo o in vitro. Esto sucede por ejemplo con las quinonas y otros compuestos de la industria de los colorantes.

Puede ser también por la formación de complejos catalíticos como sucede con el clorato (presente en los fósforos antiguos, antisépticos bucales o como producto de biotransformación del hipoclorito). Este se combina con las pequeñas cantidades que normalmente hay de metahemoglobina en el G.R. formando el clorato de metahemoglobina que es un potente catalizador de la reacción hemoglobina metahemoglobina.

El mecanismo por el cual los nitritos producen metahemoglobina es más complejo (se formaría nitrohemoglobina y nitrometahemoglobina). En los casos de los nitratos deben sufrir primero biotransformación y pasar a nitritos antes de que puedan formar metahemoglobina, lo mismo sucede, con aminas aromáticas y compuestos nitro que deben sufrir biotransformaciones previas a producir metahemoglobina (En estos casos se consideran que sólo produce metahemoglobina in vivo).

El último mecanismo a mencionar es el de aquellas sustancias (como la fenilhidrazina, aminofenoles, etc.) cuyo potencial de óxido reducción está por muy debajo de la hemoglobina y actúan así más como reductores que como oxidantes. Se cree acá, que se formaría peróxido de hidrogeno, que sería en ultima instancia, quien oxidaría a la hemoglobina.

La importancia de conocer el mecanismo de producción es que el curso de la metahemoglobina depende del agente causal. Nos interesa así que sí el agente activo es un producto de biotransformación, el principio de la metahemoglobina puede estar retrasado considerablemente y la duración ser marcadamente prolongada (hasta que se complete la metabolización y/o excreción subsecuente).
Así como regla general, puede afirmarse, que los formadores directos de metahemoglobina tienen un principio relativamente rápido y una duración de acción corta comparados con las sustancias que actúan indirectamente.
Dos ejemplo para reafirmar esto:
La ingestión de un gramo de nitrito de sodio ha dado por resultado una metahemoglobina grave en el término de media hora a una hora (como puede ocurrir durante el consumo de una comida de carne excesivamente tratada) y esta metahemoglobina desaparece en 2 a 6 horas.
Por otra parte después de absorción de nitrobenceno se alcanzan niveles máximos de metahemoglobina después de 15 o más horas y declinan lentamente en otras 48 a 72 horas.
Respecto a los agentes metahemoglobizantes fuimos nombrando algunos al explicar el mecanismo por el cual producen metahemoglobinemia. Podríamos continuar enumerando una lista de más de cien drogas y tóxicos que han producido metahemoglobinemia, pero solo mencionaremos a aquellas que nos deben hacer sospechar con mayor frecuencia en metahemoglobinemia y la situación en la cual se puede producir (situación que está muy relacionada con la edad de los pacientes).
En los lactantes la causa más importante que motiva esta entidad clínica es la ingestión de agua con nitritos. Los casos pueden aparecer en forma epidémica, sobre todo en períodos de lluvia intensa, cuando sube el nivel de las aguas de los pozos, produciéndose la contaminación con desechos cloacales. El hallazgo de nitritos en el agua nos ayuda al diagnostico y su presencia en sangre y/u orina por encima de los valores considerados normales lo confirma. Los nitratos inorgánicos, de por si no metahemoglobizantes pueden causar metahemoglobinemia en lactantes menores de 6 meses por el uso para la preparación de sus formulas alimenticias de agua con nitrato. La vulnerabilidad de los lactantes a estas sustancias se debe a tres factores. Primero, en estos lactantes las enterobacterias reductoras de nitrato invaden y crecen en la parte superior del tubo gastrointestinal en donde el pH del contenido gástrico se eleva por encima de 5. Estas bacterias enteropatógenas reducen el nitrato a nitrito que se absorbe y forma metahemoglobina. (Por este mecanismo también se han descripto casos por la ingestión de espinacas cultivadas en suelo abonado con nitratos, por el uso de leche en polvo con alto tenor en los mismos o por el uso de medicamentos con subnitrato de bismuto). Segundo, la hemoglobina fetal se convierte con más facilidad en metahemoglobina que la forma adulta y los pequeños tienen todavía cantidades considerables de hemoglobina fetal en su sangre. Tercero, los infantes son menos capaces que los niños mayores de reducir la metahemoglobina a la forma ferrosa, debido a que son deficientes en las enzimas esenciales.
En los niños de uno a tres años la causa más común es la ingestión accidental de productos capaces de ocasionar metahemoglobinemia: anilinas, tinturas de zapatos, formol, algunos medicamentos como permanganato de potasio, sulfonas, etc. También hemos atendido varios chicos de esta edad con metahemoglobinemia (algunas de ellas severas) por ingestión y/o inhalación de "purpurinas". Se mencionan varios casos pediátricos por ingestión de productos para uñas artificiales que contienen nitroetano.
En el niño mayor la causa más frecuente de metahemoglobinemia es la absorción percutánea de anilinas provenientes de zapatos o zapatillas teñidos y medias.
En adultos las causas pueden ser ocupacionales o suicidas. Ocupacionales en industria de anilina, nitroanilina, toluidina, nitrobenceno, y otros compuestos aminados y nitrados, herbicidas, etc. Suicida utilizando medicamentos como sulfonas, nitratos, anestésicos locales, etc.
En algunas ocasiones aunque se diagnostique la metahemoglobinemia, resulta difícil encontrar la fuente productora, como en los siguientes ejemplos:

• Madre que coloca pañito rojo en el lactante,
• Niño con abuela de pelo teñido,
• Uso de pomadas con procaína;
• Otras presentaciones tipo epidémico como pañales con sello en maternidades (cuando se usaban pañales de gasa) o
• Ingestión de salamines con aditivos. Etc.

Como ya se mencionó, la metahemoglobina no transporta gases sanguíneos y es un pigmento temporal inerte. A medida que aumenta la concentración de metahemoglobina causa un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación de oxígeno de la hemoglobina ferrosa intraeritrocitaria remanente.
De acuerdo al grado de la metahemoglobina será el grado de hipoxia anémica, desde una fácil fatigabilidad y disnea de esfuerzo hasta el grado máximo de coma, estupor y muerte.
En la metahemoglobina tóxica el cuadro es más complicado y muy difícil establecer relaciones entre determinados porcentajes de metahemoglobina y la gravedad de la enfermedad clínica resultante. Una de las razones para ello es el hecho de que los niveles de metahemoglobina de la sangre extraída de los individuos afectados continúa cambiando in vitro (siguen actuando los mecanismos reductores enzimáticos), de manera que, para cuando se analizan las muestras se obtienen valores que pueden ser inferiores a los valores reales del momento de la toma de la muestra.
Pero aún siguiendo las indicaciones que nos dan los bioquímicos toxicólogos intervienen otros elementos para complicarnos las cosas. Uno es que la mayor parte de los agentes metahemoglobizantes tienen efectos tóxicos adicionales agudos y/o tóxicos que son independientes de su acción metahemoglobinizante y generalmente más serios.
El clorato daña mucho más por sus efectos corrosivos, hemolíticos y nefrotóxicos que por metahemoglobinemia.
Los nitritos son vasodilatadores y pueden producir hipotensión ortostática, taquicardia refleja y colapso cardiovascular que pueden ser mucho más importante que la anemia anóxica de la metahemoglobinemia.
Otros compuestos como la nitroanilina son depresores del SNC y causan toxicidad hepatorrenal además de su acción productora de metahemoglobina y así deberíamos continuar enumerando con cada agente metahemoglobinizante.
A pesar de lo expuesto, para el caso de los nitritos se puede considerar que los niveles de metahemoglobina se correlacionan bastante bien con los síntomas en la mayoría de los casos:

0-3%	Nivel normal
3-10%	Sin síntomas clínicos
10-15%	Nada o ligera coloración cutánea grisácea. Coloración chocolate marrón de la sangre
15-20%	Cianosis azul-grisácea generalizada, usualmente asintomática
20-45%	Cefalea, fatiga, mareos, intolerancia a los ejercicios, síncope.
45-55%	Aumento en la depresión del SNC
55-65	Coma, convulsiones, falla cardíaca, arritmias, acidosis metabólica.
>65%	Alta incidencia de mortalidad

Algunos factores que favorecen la aparición de metahemoglobinemia son:

• Lactantes: como ya se mencionó, la hemoglobina fetal forma metahemoglobina más fácilmente que la hemoglobina del adulto y los recién nacidos tienen 60 a 80 % y los prematuros hasta el 90% de la hemoglobina fetal. A los 5 o 6 meses de edad ya toda la hemoglobina es reemplazada por la forma adulta. También hay una deficiencia relativa de metahemoglobina-diaforasa en este período neonatal.
• El alcohol agrava la metahemoglobina debido quizás a que el NAD necesario para que actúe la metahemoglobina-diaforasa está disminuido por la utilización en el metabolismo del alcohol.
• Insuficiencia hepática y otras alteraciones digestivas.
• Genética: deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa.
• Factores que agravan la anoxia como anemia previa, cortocircuito arteriovenoso, hemólisis, shock secundario, edema cerebral u otras causas que aumentan el grado de insaturación del oxígeno.

Los motivos de consulta más frecuentes son el llamativo cambio de coloración de la piel, o aparición de cianosis, o por el "accidente" es decir, la ingestión de sustancias potencialmente metahemoglobinizantes. El lactante muchas veces ingresa con el diagnóstico de cardiopatía congénita. Cuando la aparición de cianosis es brusca y faltan otros datos semiológicos, el diagnóstico es relativamente fácil. Si la presencia de cianosis es más solapada y se superpone con otra enfermedad de base el diagnóstico es más dificultoso.
Todo cuadro de cianosis que no mejora con el aporte de oxigeno orienta hacia metahemoglobinemia. La disparidad en los resultados entre la saturación de oxigeno calculada a partir de los valores de saturación de PO2 y por oximetría de pulso también orienta hacia metahemoglobinemia. Para confirmar el diagnóstico se solicita dosaje de metahemoglobina y además se puede solicitar dosaje de la sustancia metahemoglobizante como en el caso de nitritos. Si la determinación de metahemoglobina no se puede realizar rápidamente se puede realizar una prueba simple para confirmar el diagnóstico. Se coloca una gota de sangre del paciente y otra gota de un testigo en un papel de filtro y se exponen al aire ambiente. Mientras que la gota de control será roja la sangre que contiene metahemoglobina (>15%) es color chocolate marrón.

Como se mencionara antes, la metahemoglobina producida por agentes químicos usualmente tiene efectos tóxicos adicionales que contribuyen al síndrome tóxico. No obstante, la reducción en los niveles circulantes de metahemoglobinemia en pacientes sintomáticos es un objetivo terapéutico lógico y deseable. Para agentes que también producen hemólisis esto no sirve, excepto si se realiza exanguineotransfusión. Si la metahemoglobina es intracelular y los glóbulos son normales la administración de azul de metileno puede resultar en respuestas espectaculares. El colorante actúa como un aceptor de electrones intermediario entre el NADPH y la metahemoglobina. La secuencia del transporte de electrones es como muestra la imágen adjunta.

El azul de metileno debe usarse si las cifras de metahemoglobina son superiores al 30% (cuando se puede disponer rápidamente de esta determinación) o cuando los síntomas de anoxia son evidentes. La dosis es de un miligramo por kilo de peso y no se debe exceder de 2 miligramos por kilo de peso. Se debe tener cuidado con el uso del azul de metileno a dosis altas porque, paradójicamente, produce metahemoglobinemia (por oxidación directa, aunque aparentemente esto es clínicamente insignificante) así como también hemólisis (especialmente en individuos deficientes de glucosa 6 fosfato) y disnea, ansiedad y/o depresión del SNC. 

La administración de oxígeno, mientras se prepara el azul de metileno, también está indicada para aumentar la concentración del oxigeno físicamente disuelto llevado por el plasma a los tejidos.
Si la metahemoglobinemia es por ingestión se pueden realizar las medidas de evacuación habituales, uso de carbón activado, etc.
El ácido ascórbico ha sido mencionado como una terapia alternativa pero de acuerdo a la mayoría de los autores su efecto reductor es demasiado lento para que aporte algún beneficio significativo. (Es usado a veces en pacientes con déficit de metahemoglobina reductasa pero normalmente no aporta más del 16% de la carga reductora total). Los pacientes con escorbuto severo, con deficiencia de glucosa 6 fosfato o con déficit de glutation reducido no tienen niveles elevados de metahemoglobinemia.