Las pastillas del abuelo, los medicamentos de hoy. newsweek.infonews.com. 21/04/14. Pese a los “grandes avances” de la medicina, la mayoría de los fármacos que hoy se usan tienen 30, 40 y hasta 100 años en el mercado.Un reciente mediodía soleado de marzo, en el piso 21 de un elegante hotel sobre la Avenida Libertador, la compañía farmacéutica Novartis celebró con discursos y un lunch los 25 años del hallazgo de uno de sus medicamentos más exitosos: los valsartan (Diovan), destinado a combatir la presión arterial alta. Leer relacionado,  De todo, como en botica: remedios del siglo XIX analizados con tecnología del siglo XXI

El fármaco, que en realidad llegó a la Argentina y otros mercados en 1996, ha sido aprobado desde entonces en 120 países y lo consumen 165 millones de pacientes por año. “Una droga novedosa y útil tiene que pasar una prueba importante: la prueba del tiempo”, señaló a los periodistas reunidos el cardiólogo Alberto Villamil, jefe de Hipertensión Arterial del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires (ICBA), quien coordinó ensayos clínicos de la medicación en el país. “Cuanto más tiempo, más certeza tenemos los médicos. Y 25 años es un período razonable”. Lo inquietante es que, pese a los declamados avances de la medicina y el alza de la inversión de las compañías farmacéuticas, los vademécums se están llenando de productos con una antigüedad más que “razonable”. Para algunos expertos, demasiado. Los tres medicamentos para la presión alta que en la Argentina se venden más que el valsartan son aún más longevos: el enalapril fue sintetizado por primera vez en 1980 y está en las farmacias desde hace tres décadas; el atenolol data de 1968 y se lo lanzó al mercado en 1976; y el losartán fue creado en 1986 y aprobado para su comercialización en 1995.
En algunas categorías terapéuticas, los medicamentos más recetados y que se siguen considerando de referencia también son verdaderas reliquias. La colchicina se usa para los ataques de gota desde el siglo XIX. La metformina se indica para bajar el azúcar en la diabetes tipo 2 desde 1958 (y sigue liderando las ventas en su rubro). La L-dopa, una medicación para el Parkinson, se utiliza desde 1967. El metotrexato se empezó a probar para la artritis reumatoidea en 1972. Y ni hablar de los analgésicos y antiinflamatorios: la aspirina goza de más de un siglo de vida y otros sucedáneos muy exitosos, como el ibuprofeno, el diclofenac, el naproxeno y el paracetamol tienen entre cuatro y siete décadas.
Pese a los progresos de la ciencia, ¿seguimos tomando las pastillas del abuelo? ¿Cuáles son los frutos concretos de la cuantiosa inversión de los laboratorios cuando se toma en cuenta lo que consume la mayor parte de la población? ¿No apareció en todos estos años ninguna alternativa más efectiva o con menos efectos secundarios?
Esta situación “muestra un aspecto significativo de la realidad actual de los medicamentos”, reflexiona Waldo Belloso, profesor titular de Farmacología del Instituto Universitario de la Escuela de Medicina del Hospital Italiano de Buenos Aires. “El desarrollo de fármacos se ha tornado en los últimos años una empresa menos eficiente. Se aprueban pocos medicamentos nuevos por año, y la mayoría de ellos son similares en eficacia a los ya existentes”.
Paulo Cáceres Guido, farmacéutico adjunto de la Unidad de Farmacocinética Clínica del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, calcula que el 95 por ciento de los fármacos que se usan en los hospitales, no sólo en la Argentina, tiene “como mínimo 30 años”.
Un análisis de Newsweek sobre la cartera de productos de Roemmers, el laboratorio nacional de mayor facturación en la Argentina, revela que el promedio de edad de los principios activos que comercializa es de 32 años (tomando como referencia la fecha de su lanzamiento en el mercado internacional). Treinta de sus 55 drogas tienen más de un cuarto de siglo, incluyendo algunas de las más vendidas, como el propinox (ingrediente del Sertal), la amoxicilina (Amoxidal), el enalapril (Lotrial) y la ranitidina (Taural).
Según algunos especialistas, el “envejecimiento” de los medicamentos no necesariamente resulta un elemento negativo. “Un fármaco no puede ser considerado viejo en la medida que haya razones para seguir usándolo”, enfatiza el cardiólogo José Milei, director del Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Dr. Alberto Taquini” (ININCA) de la Facultad de Medicina de la UBA.
Newsweek: ¿Usted se siente más cómodo prescribiendo un fármaco con muchos años que una novedad?
Milei: Yo soy tradicionalista. Prefiero esperar al menos cinco años para ver que no se descubran, por ejemplo, efectos colaterales. Varios medicamentos “espectaculares” que se lanzaron al mercado después tuvieron que ser retirados. Hay un dicho en italiano: “Gallina vecchia fa buon brodo”, “La gallina vieja es la que da buen caldo”.
Lo que llama la atención, sin embargo, es cuando un chef se jacta de los platos sofisticados que diseña pero sigue sirviendo caldo a la mayor parte de sus clientes. En 2013, la revista Einstein Journal of Biology and Medicine (EJBM) publicó un ensayo de Lloyd Fricker, investigador del Departamento de Farmacología Molecular y Neurociencias del Albert Einstein College of Medicine, en Nueva York, en el cual analiza las razones de la brecha entre el aumento de la investigación y el estancamiento en el ritmo de aparición de nuevos fármacos. De acuerdo con Fricker, a lo largo de la mayor parte del siglo pasado, el ritmo del descubrimiento de medicamentos fue paralelo al avance de la ciencia y al dinero puesto en este último objetivo. Sin embargo, a partir de comienzos de la década del ‘80, el crecimiento de la inversión en investigación y desarrollo de las compañías farmacéuticas se disparó de US$ 8 mil millones a US$ 50 mil millones (ver gráfico). En el mismo lapso, también se triplicó el presupuesto de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos para financiar investigaciones médicas.
“Si el desarrollo de drogas hubiera estado a la par de los descubrimientos científicos, todos los años tendríamos más y más medicamentos”, observó Fricker. “Pero, salvo un pico de aparición de fármacos a mediados de los ’90, la tasa de aprobación de nuevas moléculas en EE. UU. es de sólo 20 a 30 por año”. “¿No debería haber muchas más?”, se preguntó.
Jack Scanell y otros analistas ingleses del sector farmacéutico postularon hace poco en Nature Reviews que, en el terreno de la investigación y desarrollo de nuevos fármacos, opera una suerte de Ley de Moore al revés, o “Ley de Eroom” [la Ley de Moore postula que el número de transistores que pueden meterse en un chip se duplica cada 18 meses a dos años]: desde 1950, el número de drogas aprobadas por cada US$ 1.000 millones de inversión se reduce a la mitad cada nueve años. Esto es, los laboratorios gastan más y cosechan menos. Por otro lado, los (pocos) productos que sí se lanzan al mercado tienden a ser cada vez más caros: el último informe financiero de Novartis, por ejemplo, muestra que las drogas introducidas en los últimos5 años o con protección de patente hasta 2017, que constituyen menos de un 10 por ciento de su portfolio total, representan un tercio de las ventas netas de la compañía. Cada cápsula de un novedoso medicamento oral para la esclerosis múltiple, Gilenya, cuesta casi $ 2.000.
Y eso no es todo. Para empeorar el panorama, tal como apuntaba Belloso, la mayoría de los medicamentos que salen a la luz, o que son autorizados para tratar condiciones diferentes a las inicialmente aprobadas, no representan aportes sustanciales para los pacientes. Un ranking reciente de la prestigiosa revista francesa Prescrire concluyó que sólo 17 de 984 nuevos fármacos o indicaciones entre 2001 y 2011 habían significado un “avance real” o mejor. En tanto, expertos en ética médica de la Universidad de Harvard señalaron el año pasado que “9 de cada 10 drogas nuevas no son más efectivas que las viejas” y denunciaron que los laboratorios farmacéuticos destinan una proporción 19 veces mayor de sus ganancias al marketing que a la investigación de nuevos tratamientos.
Por supuesto, eso no significa que no haya habido progresos importantes contra algunas patologías. Glivec, de Novartis, lanzado en 1998, marcó un antes y un después en la expectativa de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica. La triple terapia antirretroviral, el famoso “cóctel”, transformó al sida en una enfermedad crónica. Otros antivirales, como el simeprevir, de Janssen, permiten acortar hasta cuatro veces el tratamiento contra la hepatitis C, y con mayor eficacia curativa.
Pero en la mayoría de los casos, los viejos fármacos conocidos, lejos de buscar refugio en cuarteles de invierno, siguen siendo pilares de la terapia. La nueva generación de medicamentos “inteligentes” para el cáncer, dirigidos a blancos moleculares específicos, disminuyó la incidencia de efectos adversos y mejoró la eficacia de varios tratamientos, aunque todavía están muy lejos de garantizar la cura. Según el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, la tasa de muerte por cáncer ha caído un 20 por ciento desde 1991. En los tumores de colon avanzados, por ejemplo, hay nueve de estas drogas modernas que “han contribuido a la sobrevida media de los pacientes, que en los ‘90 se calculaba en meses y hoy en años”, explica Guillermo Méndez, oncólogo del Hospital Udaondo. “Sin embargo”, añade, “el componente principal e indispensable del tratamiento continúa siendo la quimioterapia clásica”, que incluye un medicamento ( 5-fluorouracilo) que se usa ¡desde hace casi medio siglo!  
La psiquiatra Silvia Wikinski, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Farmacológicas (ININFA) que depende también de la UBA, supone que en algunos campos terapéuticos no hay más progresos porque se alcanzó un nivel de tratamiento aceptable. “Tal vez, en esos casos, ya llegamos a lo que necesitábamos”, desliza. Los ansiolíticos de la familia del Valium, por ejemplo, datan de la década del ‘60 pero “funcionan bien y tienen bajos efectos secundarios”, grafica Wikinski, al punto que lo más difícil es conseguir que los pacientes dejen de tomarlos. Belloso, del Italiano, considera que los antirretrovirales contra el VIH y en alguna medida los antihipertensivos son otros ejemplos de medicamentos con una eficacia difícil de superar.
Esa tesis de las “necesidades básicas satisfechas” se complementa con otro desafío comercial. A las compañías farmacéuticas le ocurre lo que le pasaría a la industria de la música si cada nueva canción pop tuviera la exigencia de ser mejor que la de los Beatles y, además, toda la discografía de los genios de Liverpool estuviera disponible a buen precio y la gente no se cansara de escucharlos. ¿Cómo “meter” una novedad? Del mismo modo, ni los médicos ni los pacientes se “aburren” de recetar o tomar una droga eficaz y barata, aunque no perfecta, ya sea ibuprofeno, metformina o  amoxicilina. Y el alto costo que tendría un producto superador desalienta la inversión de los laboratorios y orienta la investigación hacia campos terapéuticos menos transitados, perpetuando el reinado de los viejos conocidos en las patologías más prevalentes. “Cuando tenga 64 años… ¿todavía me seguirás necesitando?”, pregunta una canción de Los Beatles. Según parece, con los remedios, la respuesta en muchos casos es sí.
Para complicarla, un estudio publicado en 2013 en la revista Health Affairs sugiere que también  puede haber dificultades prácticas adicionales para conseguir ulteriores mejoras. Tras analizar más de 300 estudios clínicos realizados desde 1966, un equipo liderado por Mark Olfson, profesor de Psiquiatría Clínica de la Universidad de Columbia en Nueva York, descubrió que hasta 1990 las moléculas en estudio tenían 400 por ciento más chances que el placebo de conseguir algún resultado específico deseado. En cambio, desde 2001, esa probabilidad sólo aumentó un 36 por ciento (respecto al placebo), lo cual evidencia una “preocupante declinación” en el ritmo de desarrollo de nuevas drogas. Aunque Olfson dice que ignora las razones, sospecha que “mucha de la fruta que colgaba al alcance de la mano ya fue recogida. En otras palabras, muchos de los tratamientos efectivos más fáciles de descubrir quizás ya fueron encontrados”. Siguiendo la analogía, no hay una escalera tan alta para llegar a la fruta que cuelga más arriba, o conseguirla se vuelve demasiado oneroso.
De acuerdo a Wikinski, un camino para incentivar el desarrollo de medicamentos es profundizar la investigación básica de los mecanismos bioquímicos que subyacen a cada enfermedad. Desde la era de los antibióticos, que probaron ser efectivos contra los gérmenes causantes de distintas infecciones, se reafirmó la idea de que los medicamentos exitosos atacan la raíz del problema. Pero, en realidad, eso muy pocas veces sucede. La mayoría de los fármacos “lo que hacen es atacar un punto, pero no la causa. No resuelven la enfermedad, sino un síntoma”, enfatiza Francisco Stefano, ex investigador del CONICET y ex titular de Farmacología en la Facultad de Medicina de la UBA, quien ahora es responsable de un laboratorio de desarrollo farmacéutico.
Un buen ejemplo lo constituye la historia de los medicamentos para la hipertensión, como el valsartan, el que hace poco celebró 25 años, y el enalapril, el más vendido en nuestro país. Hace exactamente 75 años, Alberto Taquini y otros cuatro científicos argentinos participaron del hallazgo de la hipertensina, luego bautizada “angiotensina”: una sustancia originada a partir de una proteína segregada por el riñón, la renina, y que actúa como un potente constrictor de los vasos sanguíneos, aumentando la presión arterial. A partir de ese descubrimiento, en las décadas siguientes se lanzaron al mercado dos decenas de fármacos que actúan en distintas vías de ese sistema renina-angiotensina (SRA) y que en la Argentina hoy venden 33 millones de envases y mueven 2.200 millones de pesos anuales. Sin embargo, todavía en el 90 por ciento de los casos se ignora la causa última de la presión alta, que, en todo caso, está mediada por una activación excesiva del SRA… de la que nadie sabe qué la provoca. Los fármacos actúan en este caso como la policía cuando atrapa a un ladrón infraganti: interfieren con la mecánica del hecho delictivo, pero desconocen las razones que llevaron a esa persona a cometerlo. Resuelven el síntoma pero no la enfermedad, diría Zaffaroni.
Fricker, en su artículo del EJBM, suscribe la necesidad de realizar más inversión en investigación básica, pero cuestiona un abordaje que, desde su perspectiva, no ha logrado tantos resultados como se esperaba y contribuye al envejecimiento del parque de medicamentos: la investigación “traslacional”, una metodología racional que en teoría busca traducir los hallazgos en la mesada del laboratorio (por caso, de cierto mecanismo que produce una enfermedad) en tratamientos aprobados. Cuando el humilde científico de una universidad identifica una proteína X que participa de la acumulación de ciertas sustancias tóxicas en, por ejemplo, el cerebro de una rata con Alzheimer, el siguiente paso desde la lógica traslacional consistirá en buscar sustancias que bloqueen su acción para probarlas luego en pacientes. Todo el proceso puede demandar una década o más, además de millones de dólares, si es que se logra algún resultado.
Parece el método más razonable. Sin embargo, la realidad es que una parte sustancial de los medicamentos se han descubierto por azar o “serendipia” [término que alude a un cuento persa en el que los protagonistas, príncipes de la isla de Serendip, solucionan sus problemas gracias a increíbles casualidades]. El caso más conocido es el de la penicilina, cuyas propiedades antimicrobianas se hicieron visibles después de la contaminación fortuita de un cultivo de bacterias en el laboratorio de Alexander Fleming. La era de los antidepresivos comenzó en 1952, cuando médicos de Estados Unidos trataron a pacientes tuberculosos con iproniazida y, para su sorpresa, lo único que consiguieron fue que se sintieran “inapropiadamente felices”. El Viagra empezó siendo probado a comienzos de los ‘90 para bajar la presión alta, cuando los investigadores observaron que, en realidad, ayudaba a levantar… otra cosa.  Y lo mismo ocurrió con el finasteride, una medicación para la próstata, que después se empezó a vender para evitar la caída del cabello. “Es sorprendente que el enfoque actual de desarrollo de drogas mayormente ignore la serendipia”, protestó Fricker.
Curiosamente, una alternativa cada vez más usada para solucionar el problema del envejecimiento de los fármacos es intentar aplicarles una “terapia de rejuvenecimiento”: esto es, buscar nuevas aplicaciones a las moléculas ya existentes. Sería algo similar a transformar un auto de la década del ‘30, cuyo dueño lo usa para salir a pasear los domingos, en un vehículo que se alquila para llevar novias. El procedimiento, conocido como “reposicionamiento”, tiene la ventaja de que parte de un fármaco cuyo perfil de seguridad se conoce, lo cual reduce costos de investigación y tiempos para la aprobación.
Alan Talevi, investigador del CONICET en la cátedra de Química Medicinal de la Universidad Nacional de La Plata y profesor de Biofarmacia en esa casa de estudios, es uno de los que trabajan con este enfoque en la Argentina. Para ello, utiliza programas informáticos con dos fines: 1 ) inferir los puntos en común de distintas drogas que se sabe que actúan sobre un blanco específico, por ejemplo, determinada enzima, para luego salir a buscar qué otros medicamentos presentan el mismo fragmento activo o “farmacóforo”; y 2 ) analizar la estructura de un receptor para predecir cuál de las miles de drogas aprobadas para otros usos puede llegar a encajar. En el primer caso, compara Talevi, sería como estudiar distintas llaves que se sabe que abren una cerradura para deducir cuál es el “factor común” que permite esa acción y ver si existen otras que, inadvertidamente, también lo poseen. Y en el segundo, estudiar el dibujo de la cerradura para vaticinar cuál de las miles de llaves que tengo puede entrar. Mediante este abordaje, Talevi y sus colegas ya identificaron que tres antiguos medicamentos (un antiarrítmico, un antiparkinsoniano y un antibiótico) tienen potencial como tratamiento antichagásico. “Con el reposicionamiento, el tiempo de desarrollo puede llegar a bajar de 15 a 3 años”, se entusiasma Talevi. “Lo que implica mucho menos costo”. 
Otros enfoques para estirar la vida de los viejos fármacos son experimentar con nuevas vías de administración, como hace el equipo de Guillermo Chantada y Paula Schaiquevich en el Garrahan mediante la administración intraocular de dos quimioterápicos  de la década del ‘60 para tratar un cáncer oftalmológico (retinoblastoma); juntar varias drogas en una misma cápsula; o incorporar la medicación en formas farmacéuticas novedosas: por ejemplo,  las inyecciones “de depósito” de antipsicóticos, como la risperidona, de 1994, que reemplazan las pastillas diarias por un simple pinchazo cada dos a cuatro semanas. “Hay avances que van más allá de la síntesis de nuevas moléculas”, contemporiza Roberto Gabach, director médico del laboratorio argentino Beta.
Pero, en algún momento, los viejos, con todos sus méritos y falencias, tendrán que dejar paso a las nuevas generaciones. En el campo de la salud mental, por ejemplo, todavía hay hasta un 35 por ciento de pacientes con depresión, esquizofrenia o enfermedad bipolar que no responden (o no toleran) la medicación disponible. ¿Que una eventual novedad puede presentar efectos adversos inesperados? ¿Que la inversión de los laboratorios no tiene garantía de retorno? Tal vez sea un trago amargo inevitable. “Hay que asumir una simple verdad”, escribió el psiquiatra Richard Friedman en The New York Times: “No puede haber innovación sin tomar riesgos financieros y médicos”.