Los rodenticidas anticoagulantes  (RA) o warfarínicos,  perturban los mecanismos normales de coagulación de la sangre. Según nuestros registros, el 27.1% de 1458 intoxicaciones con plaguicidas atendidas en el Sertox entre enero de 1990 y mayo de 1999 corresponde a RA.  
Los rodenticidas se pueden clasificar, de acuerdo a la DL 50, como altamente tóxicos  (por ejemplo el talio), moderadamente tóxicos  ( ejemplo ANTU) y de escasa toxicidad (ejemplo anticoagulantes) (1). Al analizar la influencia de medidas regulatorias en la morbilidad y mortalidad por talio y parathión en Rosario, concluíamos que las sustancias usadas como alternativas de estos plaguicidas  si bien no son inocuas, tienen un margen de seguridad más aceptable, incluyendo si su uso es inapropiado.(2) En Argentina, las sustancias alternativas empleadas como rodenticidas luego de la prohibición del talio (1983) son los anticoagulantes. De acuerdo con su estructura química, los RA pueden agruparse en dos categorías, las    hidroxicumarinas y las indandionas. Más útil resulta clasificarlas por su duración de acción: de corta duración (warfarina, etc.) y de larga duración (brodifacoum, difenacoum, etc), llamadas también de primera y segunda generación.  En el período analizado en este trabajo se comercializan ambos RA. 
El objetivo de este trabajo es mejorar el conocimiento sobre las intoxicaciones con RA en Rosario,  a través del análisis comparado de las consultas accidentales y por tentativas de suicidio (TS) con dichas sustancias,  atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999, para adecuar nuestras normas de atención a esta realidad.

El  material lo constituye las 385 consultas personales y telefónicas atendidas en el Sertox entre enero de 1990 y  mayo  de 1999,  correspondientes a intoxicaciones por RA de causa accidental y  tentativas de suicidio (TS). No se incluyen 10 consultas por intoxicaciones con RA de otras motivaciones atendidas en este período. Se analizan los siguientes datos:
1. Motivación discriminada por sexo;
2. Edad discriminada en accidentes y TS;
3. Trimestre del año en que ocurrieron las intoxicaciones, entre 1990 y 1999 (se excluyen los meses de enero a mayo de 1999 para que los datos sean comparables);
4. Latencia desde el momento de la intoxicación hasta que concurrieron a la consulta discriminada en accidentes y TS;
5. Cantidad de tóxico discriminada en accidentes y TS;
6. Grado de la sintomatología del cuadro clínico discriminada en accidentes y TS;
7. Presentación de anticoagulante;
8. Vía de intoxicación; y
9. Tipo de RA: identificado (con marca comerciasl® o composición), o no identificado,  discriminado por consultas personales o telefónicas.
Para medir el grado de sintomatología usamos el esquema que considera 3 tipos de cuadros (3):
–   Leves: alteraciones en la coagulación detectada únicamente por análisis de laboratorio.
–   Moderados: las alteraciones de la coagulación producen hematomas, hetaira, sangre en materia fecal o sangrado excesivo ante cortes menores o abrasiones.
–   Graves: hemorragia retroperitoneal , severas hemorragias  gastrointestinales, accidentes cerebrovasculares, hemorragias masivas que producen shock.
El método de recolección de datos es a través de fichas individuales y procesados por computadora.
La cantidad de sustancia tóxica se mide de acuerdo al esquema de Done, modificado(4):

Cantidad           comp. O gránulos    líquido

Escasa                hasta 5                1 trago

Regular               hasta10              2 y 3 tragos

Abundantes         más de 10          4 y más tragos

El procesamiento estadístico de los datos se hace utilizando el método de chi cuadrado (c2)  de Pearson, con un nivel de confianza (a)del 1% (5).
 

TS con RA que presentan cuadro moderado por ingestión única,  presentan alteraciones del tiempo de protrombina que requieren  1 a 3 meses de control y tratamiento con dosis elevadas diarias de Konakion®, entre 30 y 50 mg diarios. El episodio grave corresponde a ingestión reiterada, en una paciente esquizofrénica de 28 años de edad que ingresa al  Hospital de Emergencias Clemente Alvarez, Rosario, con hematocrito muy bajo (10%) por hemorragias ginecológicas  y rectales. Después de varios días de internación refiere el antecedente de ingestiones repetidas y abundantes de raticidas. Su tiempo de protrombina se normaliza en 1 mes con dosis diarias de 30 mg de Konakion®.
Los RA se presentan en forma cristalina sólida o en polvo, y son ligeramente solubles en agua. Los RA se utilizan principalmente como   formulaciones para cebo. En esta revisión, el 94.9% de las presentaciones son como gránulos.  La mayoría de     ellos son estables en condiciones de almacenamiento normales. Dada su baja volatilidad, las    concentraciones en el aire son insignificantes. 
Los vertebrados no destinatarios están expuestos a los    rodenticidas principalmente por medio del consumo del cebo y de forma    secundaria por el consumo de roedores envenenados. Se han dado casos de envenenamiento de animales domésticos tras la ingestión de cebos anticoagulantes . Catorce consultas, sobre un total de 54,  por perros intoxicados, atendidas en el Sertox entre 1990 y 1997, son con RA (9). Los cebos en    bolitas y de grano entero son muy atractivos para las aves.         
Hay un potencial de exposición ocupacional a los rodenticidas anticoagulantes durante la fabricación, formulación y aplicación del    cebo, pero no se dispone de datos sobre los niveles de exposición. En esta revisión, un paciente ( de los 10 de otras motivaciones no incluidos en resultados)  presenta alteración del TP luego de exposición ocupacional a RA.
Los RA son antagonistas de la vitamina K.  Su lugar principal de acción es el hígado, donde varios de los     precursores de la coagulación de la sangre sufren un procesamiento    post-traslación dependiente de la vitamina K antes de convertirse en    los zimógenos procoagulantes respectivos.  Parece que el mecanismo de acción es la inhibición de la reductasa epoxídica K1.
Los RA se absorben fácilmente por el tracto intestinal, y también pueden absorberse por la piel y el    sistema respiratorio.  En el 98.5% de los pacientes en esta revisión ingresa al organismo por vía oral.
La concentración de protrombina  plasmática orienta sobre la gravedad de la intoxicación.  Es una indicación más sensible que    pruebas generales como el tiempo de protrombina (TP).  En la exposición    ocupacional repetida, la medición directa de cantidades ínfimas de    descarboxiprotrombina en circulación o de 2,3-epóxido de vitamina K en circulación pueden constituir una evaluación más sensible. En el Sertox sólo utilizamos el TP y en casos con alteraciones de la coagulación severa efectuamos dosaje de factor II. También hemos medido dosaje de warfarínicos en sangre en cuadros con hipoprotrombinemia y sin antecedentes.
El tratamiento del envenenamiento con anticoagulantes se gradúa    de acuerdo con la gravedad de la intoxicación.  El tratamiento    farmacológico específico consiste en la administración parenteral de    vitamina K1, Konakion ®, con administración simultánea, en los casos graves, de    componentes sanguíneos.  La medición del TP ayuda a determinar la eficacia y la duración de tratamiento necesaria.

1. Distribución según motivación y sexo de   385 intoxicaciones con RA, accidentales y TS,  atendidas en el Sertox entre enero de1990 y mayo de 1999.

Motivación	Masculino		Femenino		Total
	#	%	#	%	#
Accidental	162	61.6	101	38.4	263	68.3
Suicidio	39	32	83	68	122	31.7
Total	201	52.2	184	47.8	385	100

c² = 1GL                      a=1%                    p<0.01
 
 
2. Distribución según edad de   385 intoxicaciones con RA,  accidentales y TS,  atendidas en el Sertox entre enero de 1990 y mayo de 1999.
 

Edad	Accidentes		TS		Total
	#	%	#	%	#
0 a 9 años*	257	97.6	0	0	257
10 a 19 años	2	0.8	33	27	35
20 a 29 años	1	0.4	46	37.7	47
30 a 39 años	1	0.4	21	17.2	22
40 a 49 años	1	0.4	12	9.8	13
+ de 49 años	1	0.4	10	8.3	11
Total	263	100	122	100	385

* 256 pacientes tienen entre 0 y 4 años.
c² = 5GL                      a=1%                   p<0.01
 
 
3. Distribución según trimestre de atención de   377 intoxicaciones con RA, accidentales y TS,  atendidas en el Sertox entre enero de1990 y enero de1998.
 

Trimestre	#	%
I Trimestre	93	24.7
II trimestre	119	31.6
III trimestre	91	24.1
IV trimestre	74	19.6
Total	377	100

 
 
4. Distribución según latencia de  385 intoxicaciones por RA, accidentales y  TS atendidas en el Sertox entre enero de 1990 y mayo de 1999.
 

Latencia	Accidentes		TS		Total
	#	%	#	%	#
Menos de 1 hora	178	66.7	45	41.7	223
1 y más horas	82	33.3	70	58.3	152
Total	260	100	115	100	375

c² = 1GL                      a=1%                  p<0.01
 
 
5. Distribución según cantidad de tóxico de  385 intoxicaciones con RA, accidentales y  TS,  atendidas en el Sertox entre enero de1990 y mayo de1999.
 

Cantidad	Accidentes			TS		Total
	#	%	#		%		#
Escasa	235	89.3	20		16.4		255
Regular	4	1.5	12		9.8		16
Abundante	4	1.5	90		73.8		94
No determinada	20	7.7	0		0		20
Total	263	100	12		100		385

c² = 3GL                      a=1%                    p<0.01
 
 
6. Distribución según sintomatología de 385 intoxicaciones con RA, accidentales y TS, atendidas en el Sertox entre enero de1990 y mayo de1999.
 

Grado/ síntomas	Accidentes		TS		Total
	#	%	#	%	#
Sín síntomas	260	98.9	101	82.8	361
C/ S. Ligeros	3	1.1	17	13.9	20
C/ S. Moderados	0	0	3	2.5	3
C/ S. Graves	0	0	1	0.8	1
C/ S. Letales	0	0	0	0	0
Total	263	100	122	100	385

c² = 4GL                      a=1%               p<0.01
(Considerar que el grupo más numeroso lo constituye pacientes sín síntomas).
 
 
7. Distribución según presentación en 382 intoxicaciones por RS, accidentales y TS,  atendidos en el Sertox entre enero de 1990 y mayo de 1999 ( en 3 casos no se pudo identificar).
 

Presentación	#	%
Gránulos	363	95
Líquidos	12	3.2
Pastas	7	1.8
Total	382	100

 
 
8. Distribución según vía de intoxicación de   385 intoxicaciones, accidentales y TS,    atendidas en el Sertox entre enero de1990 y mayo de1999.
 

Vía	#	%
Oral	380	98.7
Otras	5	1.3
Total	385	100

 
9. Distribución según identificación o no del RA empleado en 385 intoxicaciones atendidas en el Sertox entre enero de 1990 y mayo de 1999, discriminadas accidentales y TS y cada grupo en personales y telefónicas.
 

	Accidentales				TS				Total
RA*	Tel	Pers	Total	%	Tel	Pers	Total	%	#	%
No identificado	117	31	148	56.3	30	25	55	45	213	55.3
Identificado	92	23	105	43.7	48	19	67	55	172	44.7
Total	209	54	263	100	78	44	132	100	385	100

* Identificado o no: c² = 1GL                      a=1%                    p<0.01
 
10. Distribución según identificación o no del RA empleado en 385 intoxicaciones atendidas en el Sertox entre enero de 1990 y mayo de 1999, discriminadas en personales y telefónicas
 
 

	Telefónicas	%	Personales	%	Total
No identificado	147	51.2	56	57.1	213
Identificado	140	48.8	42	42.9	182
Total	287	100	98	100	385

 
c² = 1GL                      a=1%                    p<0.01
 

El objetivo de este trabajo es mejorar el conocimiento sobre las intoxicaciones con RA en Rosario analizando las 385 consultas accidentales y suicidas, atendidas por esta causa en el Sertox entre enero de 1990 y mayo de 1999, para adecuar nuestras normas de atención a esta realidad..
 De acuerdo a este análisis el perfil de los pacientes intoxicados con RA  se conforma con los siguientes datos: 

     

•  Las dos motivaciones más frecuentes son los accidentes (68.3%) y las tentativas de suicidio (31.7%). Dada las particularidades de ambas motivaciones muchos datos están discriminados según estos dos grupos. No se incluyen  10 intoxicaciones con RA de otras motivaciones atendidas en el Sertox en el período analizado. 
•  Existe relación entre el sexo y la motivación: en accidentes el 38.4% son mujeres y en TS el 68%. (c2 = 1GL ;a=1%  ; p<0.01)
• Se observa que existe relación entre la edad y el tipo de motivación. El 97.3% de los accidentes son niños de entre 0 y 4 años y en las TS, las edades más frecuentes son entre 10 y 39 años (81.9%). (c2 = 5GL ; a=1%; p<0.01) 
• Son más frecuentes en el 2º trimestre del año (31.6%) que en los otros trimestres (24.7%,  24.1% y  19.6%). 
•  Existe relación entre el tiempo de latencia entre la intoxicación y el momento de la consulta y las motivaciones,  menor a 1 hora en el 66.7% de los accidentes  y en el 41.7% de las TS. (c2 = 1GL ; a=1%;  p<0.01). 
•  La cantidad de RA ingerida tiene relación con la motivación: escasa en el 89.3 % de los accidentes y abundante en el 73.8 % de las TS (c2 = 3GL ; a=1%; p<0.01).
• Existe relación en el grado de síntomas del cuadro clínico y las motivaciones: el 98.9 % de los accidentes cursan sin síntomas  mientras que en las TS esta proporción es el 82.8 %. Los pacientes con TS con RA  cursan con síntomas ligeros (13.9%), moderados (2.5%) y sólo un paciente (0.8%) hizo síntomas graves. (c2 = 5GL ; a=1%; p<0.01)
• La presentación es  gránulos en el 94.9 %.
• El 98.5% de la intoxicaciones con RA son por vía oral. 
•  En el 55.3% de las consultas no se puede identificar el tipo de RA. Existe asociación (p<0.01) en el grupo no identificado, si las consultas son por accidentes (56.3%) o TS (45%) y si son telefónicas (51.2%) o personales (57.1%).
   
  De acuerdo a la DL 50 los rodenticidas se pueden clasificar como altamente tóxicos (DL 50: <50 mg /Kg ,ejemplo el talio), moderadamente tóxicos (DL 50: 50-500mg/kg, ejemplo ANTU) y de escasa toxicidad (DL 50: 500-5000 mg/Kg, ejemplos anticoagulantes) (1). Al analizar la influencia de medidas regulatorias en la morbilidad y mortalidad por talio y parathión en Rosario, concluíamos que las sustancias usadas como alternativas de estos plaguicidas  si bien no son inocuas, tienen un margen de seguridad más aceptable, incluyendo si su uso es inapropiado (2) En Argentina, las sustancias alternativas empleadas como rodenticidas luego de la prohibición del talio (1983) son los anticoagulantes. No disponemos de datos respecto a las ventas de rodenticidas en nuestro país.  En Estados Unidos el 95% del control de roedores se lleva a cabo con RA (6) y más del 50% de los RA usados por los profesionales de control de plagas contienen brodifacoum (3).
  Los RA descriptos en este trabajo pueden agruparse en dos categorías, de acuerdo con su estructura química, las    hidroxicumarinas y las indandionas, con mecanismo de acción  similar. Más útil resulta clasificarlas por su duración de acción: de corta duración (warfarina, etc.) y de larga duración (brodifacoum, difenacoum y clorfacinona- estos tres compuestos se los conoce como superwarfarínicos), también llamadas de primera y segunda generación.
  Los hidroxicumarinas de primera generación se introdujeron como    rodenticidas a finales de los años cuarenta.  La aparición de    resistencia a la warfarina y a otros anticoagulantes de primera    generación da lugar a la elaboración de anticoagulantes más potentes,  denominados  de segunda generación.  Con los RA de primera generación la toxicidad dependía de la exposición repetida a pequeñas dosis,  tanto en humanos como en los roedores. Aunque esa propiedad determinaba que virtualmente no se observara toxicidad en humanos después de exposiciones únicas, la incapacidad para asegurarse que las ratas comerían repetidamente del veneno los hacía menos efectivos como rodenticidas. Además un proceso de selección determinó la prevalencia en algunas áreas de  ratas resistentes a los anticoagulantes (“superratas”). Por ello fueron introducidos nuevos tipos de rodenticidas anticoagulantes (de larga duración) que producen marcados defectos en la coagulación con una única dosis hasta por 7 semanas. La vida media varía entre  40 horas (warfarina) y 120-160  horas (fenoprocumon). En el período analizado en este trabajo se comercializan ambos tipos de RA.
  Se han notificado muchos casos de envenenamiento, tanto intencionales como no intencionales (7). Esta descripto que la mayoría de las exposiciones accidentales a RA en niños son asintomáticas (7). En este trabajo, casi el 99% de los accidentes (el 97% en menores de 4 años ) cursa sin síntomas, independientemente del tipo de duración del RA.  Los únicos 3 accidentes (1.1%) que presentaron una leve alteración del tiempo de protrombina fueron por exposiciones reiteradas (2 o más veces). Los reportes de TS con RA si difieren con los llamados “superwarfarínicos”, donde se señala mayor y más duradera morbilidad  y necesidad de terapia más agresiva (8). Las muertes y los síndromes    clínicos graves se deben por lo general a anticoagulantes de segunda    generación.  La diferencia principal entre la warfarina y los demás anticoagulantes (tanto las indandonas como las hidroxicumarinas de    segunda generación) es que éstos tienen mayor tiempo de retención en    el organismo y por consiguiente un efecto más prolongado que la    warfarina.  Por ello, en los casos de envenenamiento, el tratamiento con el   antídoto (vitamina K1, Konakion®) debe proseguir durante un periodo más largo. Los 3 pacientes con Los rodenticidas anticoagulantes perturban los mecanismos normales de coagulación de la sangre, determinando una mayor tendencia    a la hemorragia y, por último, una hemorragia abundante.
   El perfil de los 385 intoxicados,   accidentales (68.3%) y por TS (31.7%), analizados en este trabajo se conforma con los datos analizados. En ambos grupos predomina la vía oral (98.5%) y la presentación tipo gránulos (94.9%). El 97.3% de los accidentes son en niños de 0 a 4 años (61.6% de sexo masculino), que concurren a la consulta más precozmente que las TS, que ingieren escasa cantidad de RA (en el 89.3%) y que la mayoría cursan en forma asintomática (98.9%) (10). En las TS las edades más frecuentes son entre 10 y 39 años (81.9%) y si bien predomina el sexo femenino (68%), este predominio es menor que si la sustancia tóxica es otra. Existe asociación entre edad,  sexo y también entre  la cantidad ingerida , la latencia hasta la consulta y el cuadro clínico en ambas motivaciones. También en las TS la mayoría (82.8%) son cuadros asíntomáticos, pero  se observan cuadros leves (13.9%), moderados (2.5%) y graves (0.8%). Si bien se considera que la concentración de protrombina plasmática es una buena orientación de la gravedad de la intoxicación aguda y de la    eficacia y la duración necesaria de la terapia, nosotros usamos rutinariamente TP.         El antídoto específico es la vitamina K1, Konakion®.
  La principal diferencia entre los rodenticidas anticoagulantes de la primera generación y los de la segunda es que éstos últimos tienen    una mayor retención en el organismo y por ello suelen dar lugar a un    periodo de hemorragia más prolongado.
   En más de la mitad de las consultas (55.3%) no se pudo identificar el RA. Una de las razones que influyen en este hecho es la frecuencia con que se venden estos productos “al menudeo”, es decir, fraccionados y fuera de sus envases originales. Con ingestiones únicas pequeñas, como en los accidentes pediátricos, no se observan síntomas independientemente si se identifica o no el RA y si es de 1ra o 2da generación. En el caso de TS, con ingestiones abundantes únicas y/o repetidas , los RA de segunda generación pueden determinar cuadros clínicos leves, moderados y graves.
   De acuerdo a los resultados de este trabajo la adecuación de las normas de atención de intoxicación con RA en nuestro servicio incluyen (enfatizamos las principales conductas, ya que no incluimos dosis y controles):
  1) Primero discriminar si es accidente o TS;
  2) En ambos casos tratar de identificar el RA;
  3) En caso de accidente, ya que la mayoría de los pacientes cursa en forma asintomática  la mayoría de los autores recomienda no intervención ( 7, 11). No se indica emesis (excepto si la ingestión referida fuese abundante) y  se puede indicar  o no, carbón activado (CA) y/o purgante salino (PS), tipo leche de magnesia. La producción de heces blandas permite identificar indirectamente la cantidad ingerida ya que la mayoría de los soportes de cebos no se digieren. Unica determinación de control: TP a las 48 horas. Si está normal se da el  alta.
  4) En caso de TS indicar siempre internación. (Nuestras normas de atención de TS con sustancias tóxicas incluyen siempre internación basadas en razones médicas, psicológicas e incluso legales). Insistir en identificar el RA (mandar a los familiares a buscar envases, etc) porque los controles pueden modificarse. Si no se puede identificar se trata como si fuese de 2da generación. Indicar siempre medidas evacuatorias, especialmente con ingestiones abundantes y recientes, (por el tipo de presentación del tóxico, gránulos) es preferible la emésis con JI, y luego administrar CA y/o PS. Dosis repetidas de CA se consideran útiles (12)
  5) Se puede pedir un TP basal (para descartar ingestiones previas) y control a 48 horas  
  6) El tratamiento del envenenamiento con anticoagulantes se gradúa    de acuerdo con la gravedad de la intoxicación.  El tratamiento    farmacológico específico consiste en la administración parenteral de    vitamina K1, Konakion ®, con administración simultánea, en los casos graves, de    componentes sanguíneos.  La medición del TP ayuda a determinar la eficacia y la duración de tratamiento necesaria.