Algunos simpaticomiméticos se utilizan predominantemente como vasoconstrictores para aplicación local en la mucosa nasal o el ojo. Entre los agonistas alfa 1 y 2 mas populares están los derivados de la imidazolina, como  la nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina y xilometazolina

Los agonistas adrenérgicos alfa se utilizan ampliamente como descongestivos nasales en pacientes con rinitis alérgica o vasomotora, lo mismo que en caso de rinitis en sujetos con infección de vías respiratorias superiores.  Estos fármacos parecen disminuir la resistencia al flujo del aire al reducir  el volumen de la mucosa nasal; esto puede deberse a activación de los receptores adrenérgicos alfa en los vasos de capacitancia venosa de los tejidos nasales que tienen características eréctiles. Los receptores que median este efecto parecen ser alfa 1. Resulta interesante que los receptores alfa 2 pueden mediar la contracción de las arteriolas que riegan la mucosa nasal.  La contracción intensa de estos vasos puede generar lesión estructural de la mucosa. Una limitación importante del tratamiento con descongestionantes nasales es la pérdida de la eficacia de estos y la hiperemia de “rebote” con empeoramiento de los síntomas, fenómenos frecuentes con el uso a largo plazo o cuando se interrumpe la administración del fármaco. Esto constituye un auténtico circulo vicioso. Aunque los mecanismos no están claros, entre las posibilidades propuestas están la desensibilización de los receptores y la lesión de la mucosa, efecto antes mencionado.

Los descongestionantes simpaticomiméticos deben usarse con gran precaución o no usarse en pacientes con hipertensión y en varones que tienen tumefacción de la próstata y están contraindicados en quienes están tomando un inhibidor de la MAO.

Se dice que el uso local de estos descongestionantes suele ser más selectivo que si se usan por vía oral, pero los pacientes tienden a excederse en su utilización y como consecuencia a presentar congestión de rebote.

El prospecto de un preparado comercial de nafazolina en el PDR de 1990 (edición 44) se acompañaba de una serie de advertencias. “Este producto es un descongestionante nasal efectivo cuano se usa en las dosis recomendadas. Si lo usa  en exceso o por demasiado tiempo o muy a menudo  (en inglés: too much, too long or too often) puede ser perjudicial para sus membranas mucosas y causar ardor, picazón, estornudos o aumento de las secreciones nasales. Mantenga este y todos los medicamentos lejos del alcance de los niños. No usar en menores de 12 años. Las sobredosis en niños pequeños pueden causar marcada sedación y en casos severos puede ser necesaria su atención en servicios de emergencias. Si la congestión nasal persiste luego de 3 días de tratamiento, suspenda su uso y consulte con un médico”. (Estas frases remarcadas en mayúsculas)

Referencias: Goodman y Gillman. Bases Farmacológicas de la Farmacología 11 edición, 2006, página 262. y PDR 1990 (44 edition)

Un tema interesante que excede los objetivos de esta monografía son los receptores imidazólinicos. La hipótesis y evidencia indirecta de los receptores imidazolinicos  se viene promoviendo desde hace más de 20 años y le dio un impulso importante a la investigación en este campo, lo que resulta en una mejor comprensión de los procesos de regulación neuronal y cardiovascular. Aunque los agonistas alfa 2 tienen propiedades vasoconstrictoras,  tienen también efectos simpaticolíticos que predominan en el sistema nervioso central. Como resultado, el flujo de salida simpático de los centros medulares presores disminuye la mediación de los efectos hipotensores de los agonistas alfa 2. Estos compuestos también presentan efectos sedantes, ansiolíticos, analgésicos, y estabilizantes hemodinámicos. Los imidazoles también se unen a otros receptores no adrenérgicos  ("receptores de imidazolina") que pueden producir algunos efectos de vagotonía (es decir predominio parasimpático ) previamente atribuidos a los adrenoceptores alfa 2. (Alpha 2-agonists in anesthesia and intensive medicine.Bischoff P, Kochs E. http://ukpmc.ac.uk/abstract/MED/8096770)

Se sabe que receptores de imidazolina y α2-adrenoceptores están involucrados en la producción de hipotermia. 

En un libro pionero de la toxicología clínica en Argentina, el “Manual de Toxicología Infantil” de la Dra Estela Raquel Giménez, editado en 1970 y que su prólogo menciona que “se trata de comunicar la experiencia del Centro de Intoxicaciones y del establecimiento que lo alberga, el Hospital Municipal de Niños de Buenos Aires”(Justamente este mes, octubre de 2012, cumplió 50 años).  

“Gotas nasales:

Las gotas nasales constituyen una medicación habitual que algunos médicos y muchas madres contemplan como inocua, y cuyo resultado es el uso indiscriminado y la falta de un diagnóstico correcto de los cuadros tóxicos. Sin entrar a considerar sus discutidos efectos terapéuticos se analizan los síntomas que son capaces de provocar. Entre sus componentes está la imidazolina o nafazolina que sóla o asociada a otras sustancias, se absorbe por la mucosa nasal, oral, digestiva y conjuntival. La imidazolina, gliozalidina o nafazolina,  fármaco con acciones simpaticomiméticas y  para simpaticomiméticas ocasiona: depresión del sistema nerviosos central y del centro respiratorio, cianosis, hipo o arreflexia, bradicardia, hipertensión, palidez, hipotermia, miosis, sudoración profusa y posibilidad de accidentes sincopales e hipoglucemia persistente. En un niño menor de 2 años con antecedentes de resfrío y con este cuadro clínico debe presumirse esa patología y averiguar la posibilidad de la aplicación de gotas nasales. La evolución es en general favorable pero pueden acontecer intoxicaciones mortales.

Un lactante ingresa con  depresión respiratoria y del sensorio, bradicardia e hipotermia. Solucionada la emergencia respiratoria se realiza una punción lumbar con LCR normal. Posteriormente, se diagnostica una neuropatía aguda. Sin embrago, el cuadro clínico de ingreso fue condicionado por la administración de gotas nasales con nafazolina.

Hay factores que inciden facilitando la intoxicación, por ejemplo: el empleo de fórmulas inadecuadas para la edad ( nafazolina en menores de 3 años de edad), la evaporación del excipiente, el uso de goteros mal calibrados o de plásticos, etc. Si bien el relato de las madres puede orientar hacia una sola aplicación subsiste generalmente la ignorancia con respecto a la cantidad. La actitud terapéutica consiste en la solución conservadora de las distintas eventualidades: calentamiento para la hipotermia, asistencia respiratoria para la apnea, adecuada hidratación y aporte de glucosa para favorecer la eliminación de la droga y corregir la hipoglucemia”.

La actualidad de estas líneas sigue siendo sorprendente, más de 40 años después de haber sido escritas…

El 25 de octubre del 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus

Datos sobre colirios o gotas para aliviar el enrojecimiento de los ojos y los descongestionantes nasales en aerosol de venta libre

·         Estos productos contienen los ingredientes activos tetrahidrozolina, oximetazolina o nafazolina. ·         En los ojos, estos ingredientes surten efecto al constreñir los vasos sanguíneos para aliviar el enrojecimiento debido a leves irritaciones de los ojos. En la nariz, surten efecto al constreñir los vasos sanguíneos para aliviar la congestión nasal debido al resfriado, fiebre de heno o alergias ·         Estos productos son seguros cuando se utilizan en los ojos o la nariz según se lo indicado, pero si se ingieren, pueden causar sucesos adversos graves y potencialmente mortales.

 siglas en inglés) le advirtió al público que si los niños ingieren no intencionalmente (tragan) colirios o gotas para los ojos utilizados para aliviar el enrojecimiento de estos o descongestionantes nasales en aerosol de venta libre (disponibles sin receta) pueden experimentar graves consecuencias. Los colirios o gotas para los ojos y aerosoles nasales contienen los ingredientes activos tetrahidrozolina, oximetazolina o nafazolina. 

 

Los casos de ingestión no intencional examinados por la FDA ocurrieron en niños de 5 años y menores. No se han reportado muertes, pero han ocurrido sucesos graves que requirieron hospitalización, como coma, disminución de la frecuencia cardíaca, disminución de la frecuencia respiratoria y sedación (somnolencia). La ingestión de apenas una pequeña cantidad (1-2 ml; como punto de referencia, hay 5 ml en una cucharadita) de colirio o gotas para los ojos o aerosol nasal puede resultar en efectos adversos graves en niños pequeños. La mayoría de estas gotas para aliviar el enrojecimiento de los ojos y descongestionantes nasales en aerosol actualmente no vienen en frascos a prueba de niños, por lo que los niños pueden ingerir accidentalmente el medicamento si los frascos están a su alcance.

La FDA identificó 96 casos de ingestión no intencional por niños pequeños de productos que contienen tetrahidrozolina, oximetazolina o nafazolina, reportados entre 1985 y octubre del 2012 en las bases de datos del Sistema de Informes sobre Sucesos Adversos (AERS y FAERS por sus siglas en inglés) de la agencia, y en la base de datos del Sistema Electrónico Nacional de Vigilancia de las Lesiones y el proyecto de Vigilancia Cooperativa de Eventos Farmacológicos Adversos (NEISS-CADES por sus siglas en inglés). La edad de los niños osciló entre 1 mes y 5 años de edad. Se reportaron 53 casos de hospitalización debido a síntomas como náuseas, vómitos, letargo, taquicardia, disminución de la respiración, bradicardia, hipotensión o hipertensión, sedación, somnolencia, midriasis, estupor, hipotermia, babeo y coma.

 

En los casos se reportó que los niños, ya sea, masticaron o chuparon los frascos o fueron descubiertos con un frasco vacío a su lado. En cinco casos se encontró a los niños jugando con el frasco; los informes de casos no especificaron si los niños habían ingerido el medicamento, pero estos exhibieron síntomas relacionados con la ingestión de los productos. En cuatro casos los niños obtuvieron acceso al producto tras encontrarlo en diversos lugares de su casa.

 

En 62 de los casos se reportó el nombre del producto ingerido; estos casos incluyeron diversos productos con tetrahidrozolina, oximetazolina y nafazolina. En 32 de los 62 casos también se reportó la cantidad ingerida del producto. La cantidad varió entre 0,6 ml y un frasco y medio (estos productos se envasan en frascos de 15 y 30 ml). Un artículo en la literatura médica por Spiller et al. indica que de 2 ml a 5 ml de solución al 0,05% de tetrahidrozolina puede producir el coma en un niño. Además, dos informes en la literatura indican que un volumen de 1,5 ml a 3 ml produjo sucesos adversos graves, como depresión respiratoria y del sistema nervioso central en un bebé de 25 días de edad y un niño de 2 años.

 

Los consumidores deben guardar estos productos fuera del alcance de los niños en todo momento. Si un niño ingiere estas gotas para los ojos o descongestionante nasal en aerosol, llame a un Centro de Intoxicaciones y obtenga inmediatamente atención médica de urgencias.

Mencionamos al principio, que este es un tema clásico del inicio de la toxicología en Rosario, en la década de los 70. En ese momento la principal motivación era la iatrogenia o la automedicación de los padres a sus hijos, por  un  uso indiscriminado y extenso  de descongestivos nasales en pacientes pediátricos. Al tratarse de medicación tópica, existía (y sigue existiendo) la creencia popular de que son preparaciones seguras con muy pocos efectos secundarios.

Mientras los prospectos en EEUU mencionaban la contraindicación de su uso en niños,  en Argentina, varios preparados comerciales incluían presentaciones “infantiles”, agregando este término al lado del nombre comercial. Estas presentaciones tenían menor concentración de nafazolina pero no evitaban la aparición de síntomas de intoxicación. En nuestra región se consiguió que los pediatras no indicaran más este tipo de descongestionantes nasales y actualmente sólo se ven casos de intoxicaciones no intencionales hogareñas (INIH). De 758 intoxicaciones con medicamentos que actúan sobre el sistema nerviosos autónomo atendidas en el SerTox desde el año 2000 hasta la actualidad, 100 correspondieron a INIH con nafazolina.

La intoxicación  con gotas nasales con nafazolina o similares puede  suceder cuando el niño se introduce el frasco gotero en la boca, ingiriendo parte de su contenido. A veces ese episodio se deduce ya que son descubiertos con un frasco vacío a su lado.  Cuando se usaban como descongestionantes de la mucosa nasal, podía salir inadvertidamente un chorro en forma súbita. Esto se incrementó,  a partir de la sustitución de los tradicionales goteros de vidrio por los frascos goteros, más difícil de dosificar. Un cuentagotas o gotero es un tubo hueco terminado en su parte inferior en forma cónica y cerrado por la parte superior por una perilla o dedal de goma.

 Los efectos observados se deben a una reacción sistémica por absorción a través de mucosas: activan receptores alfa-2 del sistema nervioso central y disminuye la neurotransmisión simpática. Está descrito que la clínica por intoxicación es muy variable; sin embargo en nuestra experiencia se presenta siempre con un cuadro característico y uniforme.  Consideramos que  podría  existir un efecto de idiosincrasia (susceptibilidad peculiar o personal a un fármaco), ya que hemos visto que  suceden cuadros severos con unas pocas gotas. Entre los síntomas de intoxicación, esta descrita la midriasis, pero nuestra observación coincidente con lo mencionado en el Manual de Estela Gímenez, es de miosis con pupilas reactivas, pulso lento (bradicardia), palidez, sudoración, con hipotermia franca, la respiración es irregular, pudiendo existir depresión respiratoria. En general  no registramos hipertensión arterial. El cuadro es compatible con hipoglucorraquia, que la mayoría de las veces coincide con hipoglucemia pero en ocasiones la medición de glucemia está normal e incluso puede estar aumentada. A nivel de la respiración observamos un cuadro característico que hemos denominado” respiración suspirosa”, similar a como respiran los niños después de un llanto prolongado. A nivel del sistema nervioso central se observa alteración del sensorio que va desde  somnolencia a coma.  Un cuadro de aparición brusca con  palidez, hipotermia y bradicardia deben hacernos pensar en intoxicación por nafazolina, o similares.

Los síntomas generalmente se desarrollan rápidamente, dentro de los 15 minutos de la aplicación o ingestión hasta 4 horas después, resolviéndose en la totalidad de los casos en 12-24 horas.

Respecto al tratamiento se basa en medidas de soporte, aporte de glucosa, atropina en bradicardias sintomáticas e inotropos si existiera  inestabilidad hemodinámica. Las medidas descontaminantes son poco útiles dado que la absorción sistémica es muy rápida.

Las intoxicaciones pediátricas con gotas descongestionantes nasales con nafazolina (y en menor grado colirios, también con otras imidazolinas) sigue teniendo la misma vigencia que hace 40 años en nuestra región. Si bien, no se observa más  la indicación médica de su uso en pacientes pediátricos (sólo se indica suero fisiológico), es decir, no se ven más como reacción adversa a medicamento, ni como automedicación, siguen siendo causa frecuente de INIH y de errores de medicación, provocando cuadros de diversa gravedad, pero que siempre  resultan muy preocupantes para los padres y/o cuidadores. También recordamos otras motivaciones menos frecuentes, incluyendo un sindrome de Münchausen con nafazolina. En EEUU se ha propuesto que estos productos se envasen en recipientes adecuados para evitar que puedan ser abiertos por los niños. En Argentina, no hay envases de seguridad ni para estos ni para ningún otro medicamento. Escasas gotas de pocos medicamentos pueden provocar un cuadro de tal potencial gravedad como las gotas nasales. Por ello, todos los consejos para un empleo racional (si lo hubiere)  y las precauciones en su almacenamiento hogareño resultan insuficientes.

1) Como usar gotas para los ojos. 2) Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: Sucesos adversos graves resultantes de ingestión accidental por niños de colirios (gotas para los ojos) y aerosoles nasales de venta libre. Anuncio de seguridad. Ver en castellano. Y en inglés.