Descubren un efecto paradójico proinflamatorio de los endocannabinoides en el cerebro. eurekalert.org. 30/07/19. Los resultados del estudio realizado en ratones son contrarios a lo que se había observado hasta ahora en otras áreas del cerebro, donde los endocannabinoides tienen un papel antiinflamatorio.

Un nuevo trabajo liderado por el Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar de la UPF muestra que el aumento de endocannabinoides en el cerebro puede producir inflamación en áreas cerebrales concretas como el cerebelo, lo cual va asociado a problemas de coordinación motora fina. Los resultados del estudio realizado en ratones son contrarios a lo que se había observado hasta ahora en otras áreas del cerebro, donde los endocannabinoides tienen un papel antiinflamatorio. El artículo ha sido publicado en Brain Behavior and Immunity.
El sistema endocannabinoide está involucrado en múltiples funciones cerebrales fisiológicas, incluyendo la coordinación motora. Este sistema está modulado por los cannabinoides, tanto los adquiridos de forma externa, como lo sería el tetrahidrocannabinol (THC) procedente de la planta Cannabis sativa, como los endógenos, producidos de forma natural por nuestro organismo y conocidos como endocannabinoides.
Uno de los efectos beneficiosos de los cannabinoides es su poder antiinflamatorio, que puede resultar útil para tratar enfermedades que desarrollen procesos inflamatorios en el cerebro. Hasta ahora se ha visto que un aumento de los principales endocannabinoides –2-araquidonoilglicerol (2AG) y anandamida– tiene un papel antiinflamatorio en el cerebro en general, y también se han observado los mismos resultados al centrar los experimentos en áreas concretas como el hipocampo.
En este nuevo estudio, el equipo de investigadores liderado por Andrés Ozaita se ha preguntado qué ocurre en el cerebelo, un área del cerebro que tiene un papel muy importante en la coordinación de movimientos encadenados y sucesivos y en el aprendizaje motor. Sus resultados muestran que en el cerebelo ocurre lo contrario que en el resto del cerebro, ya que aumentar los endocannabinoides incrementa la inflamación y esto comporta problemas de coordinación motora en los roedores.
Para modular los niveles de endocannabinoides en los ratones los científicos usan inhibidores de su degradación, y así consiguen que estos se acumulen. Concretamente inhibieron la enzima monoacilglicerol lipasa (MAGL), que se encarga de degradar el endocannabinoide 2AG.
"Nuestros experimentos muestran que la inhibición farmacológica o genética de MAGL resulta en déficits significativos en la coordinación motora y aumento de la inflamación", detalla Sara Martínez-Torres, primera firmante del artículo. "Hemos visto que esta inflamación en el cerebelo está causada por un aumento de la enzima COX2, que se induce durante procesos de inflamación y produce mediadores proinflamatorios", añade.
Las alteraciones moleculares no se observaron en el hipocampo, lo cual apunta a una sensibilidad particular del cerebelo. En palabras de Andrés Ozaita: "la respuesta diferencial entre el cerebelo y el hipocampo puede derivar del metabolismo alternativo de 2-AG acumulado en ambas áreas del cerebro".
"Nos centramos específicamente en el cerebelo porque en un estudio anterior habíamos visto que el THC producía inflamación en esta área, lo que producía déficits en la coordinación motora, y quisimos saber si aumentando de forma endógena los endocannabinoides también ocurría", afirma Laura Cutando, coautora del artículo.
En conjunto, el presente estudio revela la sensibilidad del cerebelo a las alteraciones en la señalización del sistema endocannabinoide, en comparación con otras áreas del cerebro como el hipocampo. También destaca un posible inconveniente de las estrategias dirigidas a la inhibición de la actividad MAGL para tratar trastornos inflamatorios. "El aumento de endocannabinoides para disminuir los procesos inflamatorios probablemente deba ir complementado de otros antiinflamatorios clásicos que, actuando de forma sinérgica, eviten la inflamación en el cerebelo", concluye Andrés Ozaita.
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En el estudio también han participado investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), las universidades de Niigata y Tokio en Japón y el INSERM (Francia).
Artículo de referencia:
Sara Martínez-Torres, et al. Monoacylglycerol lipase blockade impairs fine motor coordination and triggers cerebellar neuroinflammation through cyclooxygenase-2. Brain, Behavior, and Immunity, July 2019. DOI: 10.1016/j.bbi.2019.06.036.