Metales Pesados y COVID-19: Una posible asociación. siicsalud.com. Noviembre 2020. Existe una serie de cuadros clínicos, de estilo de vida y ambientales que predisponen a la infección por COVID-19, entre los que se cuenta el tabaquismo y la contaminación atmosférica. Esta revisión tiene el objetivo de indagar sobre los posibles mecanismos fisiopatológicos de la asociación entre la exposición ambiental a metales pesados y la infección por COVID-19.   Título original: Toxic Metal Exposure as a Possible Risk Factor for COVID-19 and Other Respiratory Infectious Diseases Título en castellano: Exposición a Metales Pesados como un Posible Factor de Riesgo de COVID-19 y otras Enfermedades Respiratorias Introducción La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es provocada por el virus SARS-CoV-2, que apareció en octubre de 2019, con un brote masivo en diciembre de 2019 que al momento lleva diez meses y afectó a más de 30 millones de personas, con 950 000 muertes. Este virus afecta principalmente el sistema respiratorio y provoca neumonía, aunque involucra otros sistemas en casos graves, en los que provoca disfunción vascular y tormenta de citoquinas con inflamación sistémica. Estas características están vinculadas a la desregulación inmunitaria, que se manifiesta mediante linfopenia con una disminución en las células T (ayudantes, supresoras y regulatorias) y leucocitosis, aumento en el cociente neutrófilos-linfocitos y disfunción de linfocitos y células NK. La sintomatología incluye fiebre, tos, fatiga, expectoración y disnea principalmente, con síntomas gastrointestinales menos comunes como diarrea, náuseas y vómitos. El curso clínico tiene una variabilidad considerable, con un alto número de pacientes asintomáticos y leves, aunque frecuentemente se presenta con neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo y disfunción orgánica. Las causas de la heterogeneidad de los casos se desconocen. Es importante estimar los factores de riesgo potenciales para esta enfermedad con el fin de optimizar su manejo y reducir sus riesgos. Debido al papel del sistema respiratorio en la fisiopatología de la COVID-19, las enfermedades respiratorias crónicas, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se asocian con una mayor gravedad del caso, así como el cáncer, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. La edad avanzada es otro factor de riesgo debido al deterioro de la respuesta inmune, mientras que se ha demostrado que el sedentarismo, el tabaquismo y la obesidad son factores de riesgo asociados con e estilo de vida. Por otro lado, la humedad y temperatura ambientes y la radiación UV afectan a la transmisión, así como la contaminación del aire con gases y partículas. Los metales tóxicos podrían tener un papel como factores de riesgo para COVID-19, por lo que el objetivo de este trabajo es discutir datos sobre el papel de los metales tóxicos en la disfunción respiratoria e inmunotoxicidad, así como la interferencia de dichos metales en estudios epidemiológicos y experimentales. Cadmio El cadmio (Cd) es responsable de gran parte de los efectos adversos del humo del tabaco mediante la inducción de estrés oxidativo y la alteración de la función de los macrófagos. Los niveles de Cd en orina se asocian con un volumen espiratorio forzado (VEF1) menor en personas que fuman y que abandonaron el tabaco, pero no en personas que nunca fumaron. La exposición conjunta a Cd y plomo (Pb) resulta en una capacidad vital forzada (CVF) y VEF1 menores en niños que viven en zonas de descarte de residuos electrónicos. Se han encontrado asociaciones similares entre CVF, FEV1, la fuerza espiratoria máxima (FEM) y sus cocientes en obreros soldadores. Se ha encontrado que los niveles de Cd en lavado broncoalveolar libre de células se encuentran aumentados en fumadores respecto de no fumadores en pacientes con obstrucción pulmonar crónica; se han comunicado hallazgos similares respecto de los niveles de Cd plasmático. En relación con sus mecanismos de toxicidad respiratoria, se ha demostrado que la exposición al Cd tiene efectos proinflamatorios en el pulmón, lo que aumenta la susceptibilidad a enfermedades respiratorias con daño al retículo endoplasmático y estimulación de señales apoptóticas como Bax y caspasas, y represión de señales antiapoptóticas. Se ha demostrado tembién que produce fibrosis peribronquiolar y remodelado pulmonar, al estimular mediadores inflamatorios y profibróticos como vimentina, la diferenciación de miofibroblastos y la citrulinación de citoqueratinas I y II en el epitelio pulmonar. Además perjudica el aclaramiento mucociliar y produce mucina aberrante asociada con estrés oxidativo, inflamación y activación de metaloproteinasas. Se ha encontrado que el pretratamiento con Cd oral aumenta el título de virus respiratorio sincicial con estrés oxidativo y daño grave pulmonar en modelos animales. Se encontraron resultados similares con un modelo murino de infección con el virus H1N1. En un modelo in vitro se encontró que el Cd promueve la replicación de la influenza de forma dependiente de dosis. El Cd además altera la hematopoyesis y aumenta la linfopoyesis, con reducción de células CD4 + e inducción de células CD8 +, lo que aumenta la expresión de interleuquina 2 y disminuye la de interferón gamma. Esto da idea de la inmunotoxicidad. Se han reportado resultados similares en estudios in vitro y en modelos con animales que sugieren que el Cd afecta al sistema inmunitario. Mercurio Si bien es conocida la disfunción respiratoria provocada por la intoxicación aguda con mercurio (Hg), la evidencia respecto del daño provocado por la exposición ambiental a este metal es escasa. Se ha reportado una asociación inversa entre el contenido de Hg en el pelo y la función respiratoria en artesanos y mineros en contacto cn oro, así como se halló una asociación entre los niveles de Hg sérico y el riesgo de enfermedad obstructiva crónica. Se encontró otra asociación entre el contenido de Hg en sangre y la probabilidad de presentar asma e hiperreactividad bronquial en niños coreanos. Tanto el metilmercurio como el cloruro de mercurio son citotóxicos mediante inducción de estrés oxidativo y apoptosis; esta última vía se activa mediante la modulación de Bax y p53 y la expresión de Bcl-2; esto fue observado en células de epitelio pulmonar, Se encontró también un aumento en la expresión de proteínas de shock Hsp 70, y estrés del retículo endoplasmático. Morfológicamente, se halló que la exposición a Hg produce una respuesta inflamatoria caracterizada por infiltración de células y alteración en la matriz extracelular. Se ha demostrado que hay una asociación entre la exposición al Hg y las infecciones viales aéreas, debido a un efecto inmunotóxico. El efecto citotóxico sobre las células T del metilmercurio y etilmercurio es conocido. Plomo Al igual que con otros metales, la asociación inversa entre la exposición a Pb y la disminución de la función respiratoria es conocida. Esto fue demostrado en niños que viven en zonas de descarte de residuos electrónicos, con una reducción de la VEF1. La plumbemia alta se asocia con una disminución de la función pulmonar. Se ha determinado en estudios in vivo que las nanopartículas de Pb inducen estrés oxidativo al ser administradas de forma intratraqueal, lo que produce inflamación pulmonar y fibrosis. Esto provoca apoptosis mediante la regulación al alza de p53, Bax y caspasas 3 y 9. Además, el Pb induce disfunción mitocondrial, lo que estimula las vías proapoptóticas. Se ha demostrado que el Pb reprime la inmunidad antiviral, aunque sus efectos sobre el sistema inmune no han sido establecidos. Se conoce que la exposición al Pb inhibe la proliferación de linfocitos y perjudica la producción de interleuquina-2. Arsénico La exposición al arsénico (As) causa una serie de enfermedades respiratorias malignas y no malignas, incluso a dosis subtóxicas. Se ha demostrado que la exposición a este metal se asocia con trastornos de la función respiratoria con disminución de VEF1 y CVF, especialmente en pacientes con sobrepeso y obesidad. Se observó también inflamación pulmonar, y anormalidades espirométricas asociadas con un aumento de la metaloproteinasa-9 en esputo en niños expuestos a As. La exposición al As durante la niñez y durante toda la vida se asocia con una disminución de la función respiratoria y una mayor incidencia de enfermedades como bronquitis y tos crónica, mientras que los niveles urinarios de As en madres se relacionan con una mayor incidencia en riesgo de neumonía e infecciones del tracto respiratorio, entre otras infecciones, en niños. El daño pulmonar inducido por As se vincula con apoptosis, estrés oxidativo y estrés del retículo endoplasmático, que estarían relacionados con la actividad de NF-kB y MAPK, además de la pérdida de función de barrera epitelial. La exposición prenatal perjudica la expresión de genes relacionados con la producción de moco, la función ciliar y la morfogénesis pulmonar. Respecto del papel del As en la patogénesis viral, se conoce su inmunogenicidad, con aumento en la incidencia de infecciones virales, aunque se han estudiado compuestos con arsénico como antivirales para COVID-19. Sin embargo se conoce que la exposición crónica aumenta la susceptibilidad a los agentes virales al disminuir la inmunidad; esto fue demostrado para H1N1, la enfermedad de Newcastle y coxsackievirus B3 en modelos con animales. Los efectos citotóxicos del As estarían asociados a su actividad antiviral en algunos casos. Conclusiones La evidencia disponible sugiere que la exposición a As, Cd, Hg y Pb se relaciona con disfunción respiratoria y enfermedades respiratorias como enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis. Estas observaciones se basan en estudios de laboratorio en los que se encontró una asociación entre la exposición a estos metales y apoptosis, inflamación de las vías aéreas, disminución de la función de barrera y estrés oxidativo. Se encontró además una asociación entre la exposición a estos metales y la gravedad de enfermedades virales pulmonares. Son necesarios más estudios para caracterizar la asociación directa entre la exposición a metales pesados y el riesgo de COVID-19 y sus posibles mecanismos fisiopatológicos. Food and Chemical Toxicology 1461-12 Autores: Tinkov AA, Skalny AV, Rossi Lima TR Institución/es participante/s en la investigación: IM Sechenov First Moscow State Medical University