Una reacción adversa a medicamento (RAM) es todo efecto nocivo que este ocasiona, que no es deseado por el médico que lo prescribió y que se presenta en pacientes que lo han recibido en dosis administradas con fines terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico.  El 1.8% de 13237 intoxicaciones atendidas en el Sertox,  entre 1990 y 1999 corresponden a  RAM.  Objetivo: mejorar el conocimiento sobre RAM a través del análisis estadístico de los datos de consultas registradas en el Sertox.   Se analizan 239 consultas por RAM, ciertas o probables, atendidas  en  este período. El método de recolección de datos es el utilizado para los informes estadísticos anuales. En el procesamiento estadístico se utiliza el método de chi cuadrado de Pearson. La gravedad de RAM se clasifica: leve, moderada, severa o letal. Consideramos dos tipos de reacciones adversas: (a)  dosis dependiente,   y  (b) dosis no dependiente.    El 56% son niños  entre 0 y 9 años y el 66% son de sexo masculino. No existe relación entre grupo etáreo y sexo. (p<0.05). De  los 220 pacientes sintomáticos,  el 60%  presenta síntomas leves y dos tienen evolución letal. El 46% de los pacientes con síntomas leves  corresponden a RAM tipo A.  No existe relación entre sintomatología y sexo (p<0.05), pero sí  existe relación entre sintomatología y el tipo de RAM (p<0.01). El 58.1% del total de pacientes sintomáticos atendidos por RAM presentan síntomas neurológicos y no existe relación entre signos y sexo (p<0.05). No existe tampoco relación entre tipo de medicamento y sexo (p<0.05) en los 228 pacientes con RAM que utilizaron medicamentos (11 usaron medicación casera). El 31.3% de las  RAM son provocadas por agentes que actúan sobre el Sistema Nervioso Central. No existe relación entre estos agentes  y el sexo (p<0.05).    La identificación de RAM como dosis dependiente o no, permite tomar decisiones prácticas con relación al tratamiento del individuo afectado y/o la prevención de estas reacciones. Esta revisión nos motivó a realizar aportes para definir el papel que pueden desempeñar los Centros de Toxicología en la notificación de RAM en Argentina.
Palabras clave: reacciones adversas, efectos colaterales, medicamentos.

Stadistical Data of Adverse Drug Reactions in Rosario.
Adverse Drug Reactions (ADR’s)   are a   noxious and undesirable effects   in patients that are taking   medication   with   therapeutic, prophylactic or diagnosis purposes. The ADRs are 1.8% of 13 237 poisonings assisted in Sertox (Servicio de Toxicología del Sanatorio de Niños), from 1990 to 1999.
The objective of this paper is to improve the ADRs’ knowledge,   by means of analysis of the consults registered in Sertox. 239 ADRs’ consults was     certain or probable.   The statistics method used is Pearson’chi square. The ADRs seriousness was classified in light, moderate, severe or lethal. In this work we used two types or ADRs:  Type A or dose-dependent and   Type B or dose-independent.
Children between 0 to 9 years are 56% and male are 56%.  There are no relationship between age and sex (p<0.05). The 60% of symptomatic patients (n=220)   have   light   symptoms   and   two patients were lethal.
ADRs type A were 46%. There are no relationship between symptomatology and sex (p< 0.05). There are relationship between symptomatology and types of   ADRs (p< 0.01).  56% of all patients symptomatology (n=239) were neurology. There are no relationship between signs and sex (p<0.05).  228 patients used medicaments. There are no relationship between drugs’s type and sex (p<0.05). The 31.3% of ADRs were caused by agents that acts on the Central Nervous System. There are no relationship between these agent and sex (p<0.05). The identification of ADRs type A or B allow  to take  practice  decisions  for the treatment of the patient and/or prevention of these reactions. This work is useful also to  establish  the role of  Poisoning Centres   in ADRs notifications.
Key words: adverse reactions, side effects, medications.

El 1.8% de 13237 intoxicaciones atendidas en el Sertox  entre 1990 y 1999 corresponden a "reacciones adversas a medicamentos” (RAM).
Los efectos nocivos causados por medicamentos pueden corresponder a motivaciones intencionales como suicidios, adicciones, etc. Y a motivaciones no intencionales como accidentes , errores de medicación (EM) o reacciones adversas a medicamentos (RAM) Los dos últimos grupos mencionados, EM y RAM , se incluyen entre los Eventos Adversos a Medicamentos  (EAM) ¹ .
El análisis de estas 239 RAM registradas en el Sertox durante 1990-1999 resulta útil para mejorar el conocimiento sobre el tema y sumado a la investigación sobre errores de medicación²  nos permite completar la valoración de  los Eventos Adversos a Medicamentos registrados en Rosario en este período.
Reacción adversa es cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras la administración de la dosis usualmente empleada en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad. Las RAM pueden ser de diversa gravedad. El consenso actual permite que esta definición, que fuera generada por la OMS en 1972, pueda extenderse de la siguiente manera: “Es todo efecto no deseado que aparece al administrar un medicamento a la dosis adecuada, para la indicación adecuada, durante el tiempo adecuado, para la profilaxis, el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de una función fisiológica”. Se excluye de esta manera, a las sobredosis absolutas o relativas, intentos de suicidios, etc. ³
Edwards y colaboradores, proponen que las RAM, que resultan del uso de productos medicinales pueden servir como “un elemento  para predecir el  riesgo de la futura administración de una droga, garantizar el tratamiento específico,  alterar el régimen de dosificación o   suspender  un  producto medicinal”⁴

Se discute el contenido de todas las tablas aunque sólo se muestran las tres más importantes.

1. Distribución según edad y sexo de 239 RAM atendidas en el Sertox entre 1990-1999
Se discute el contenido de todas las tablas aunque sólo se muestran las tres más importantes.

1. Distribución según edad y sexo de 239 RAM atendidas en el Sertox entre 1990-1999
                     Masculino      Femenino    Total
Edad (años)       #    %       #    %       #        %
 0 a 9              88    65,7    46    43,8    134    56,1
10 a 19            27    20,1    22    20,9     49    20,5
20 a 29              6     4,5    13    12,4      19     7,9
30 a 39              2     1,5      6     5,7         8    3,3
40 a 49              1     0,7      5     4,8         6    2,5
50 a 59              4     3         5     4,8         9    3,8
60 y más           6     4,5       8    7,6        14    5,9
Total               134    100    105    100    239    100
No existe relación entre edad y sexo.

2. Distribución según sintomatología discriminadas tipo de RAM (a o b) en 220 RAM atendidas en el Sertox entre 1990-1999. ( en  19 casos no pudo ser clasificada).
                          Tipo a         Tipo b           Total
Sintomatología     #    %        #    %        #    %
Leve                 102    63       29    50    131    59.5
Moderada           58    35.8    21    36.2    79    35.9
Severa                2      1.2      6    10.3      8    3.6
Letal                   0      0         2      3.4      2    0.9
Total                162    100     58    100    220    100
Existe relación entre la sintomatología y el tipo de RAM (a o b)( p>0.01).

3. Distribución según el tipo de medicamento de 228 RAM atendidas en el Sertox entre 1990-1999  (no se incluyen 11 casos que son mezclas de medicamentos con medicaciones caseras)
   
Tipo de medicamento                                  #    %
Agentes que actúan sobre el SNC              71    31.1
Antieméticos *                                         39    17.1
No clasificados**                                      24    10.5
Agentes que actúan a nivel del SNA***      20    8.8
Antibióticos y quimioterápicos                    19    8.3
Mezcla de medicamentos*****                 19    8.3
Analgésicos y antipirético                         13    5.7
Medicamentos de uso externo****            12    5.3
Antihistamínicos                                         7    3
Vitamina A (3) y fitonadiona (1)                  4    1.8
Total                                                     228    100

*en 32 pacientes es metoclopramida.
** Ejemplos: amiodarona, lidocaina, allopurinol, loperamida, etc.
*** 5 atropínicos como el ciclopentolato, 5 estimulantes beta como el salbutamol y 10 nafazolina.
**** 10 son piojicidas con permetrina.
***** 10 son medicamentos para el resfrío que incluyen antihistamínicos.

El  material lo constituye 239 consultas por RAM atendidas  en  el Sertox entre enero de 1990 y diciembre de 1999, inclusive. Nuestro servicio atiende consultas  telefónicas y personales las 24 horas del día, los 365 días del año. A los fines estadísticos consideramos que cada  consulta corresponde a un episodio de intoxicación, por ejemplo,  si un paciente se intoxica 3 veces figuran 3 consultas o si a un mismo paciente se lo atiende 3 o más veces por el mismo episodio, figura 1 consulta.De acuerdo a la causalidad todas las RAM analizadas son ciertas o probables. Los datos se agrupan para caracterizar cuatro ítems; pacientes, tiempo, agente tóxico y cuadro clínico. Referente a los pacientes se analiza edad y sexo. Referente al tiempo se analiza día, hora y latencia entre la administración del medicamento y la consulta al servicio. Referente al agente tóxico se analiza cantidad, presentación, tipo de medicamento y se discrimina el grupo de medicamentos que actúa sobre sistema nervioso  central. Referente al cuadro clínico se analiza vía de administración, síntomas y tipo de reacción adversa y tipo de sintomatología.
Las RAM pueden ser de diversa gravedad. La gravedad de RAM se clasifica como leve, moderada, severa o letal. Leve: no necesita antídoto, tratamiento o prolongación de la hospitalización. Moderada: requiere de cambio en el tratamiento farmacológico, aunque no necesariamente requiere la suspensión del medicamento causante de la reacción. Grave: constituye una amenaza para la vida del paciente, requiriendo la suspensión del medicamento causante de la reacción y la administración de un tratamiento especifico para la reacción adversa. Letal: contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente5.
En esta revisión consideramos dos tipos de reacciones adversas de acuerdo al siguiente cuadro⁵:
Tipos de reacciones adversas a los medicamentos (RAM)
.

	Dosis  dependientes (a)	Dosis  independientes (b)
Naturaleza de la anormalidad	Cuantitativa	Cuallitativa
¿Es la RAM predecible?	Si	No
En presencia de        disfunción hepática  y/o renal	Aumento de la toxicidad dependiendo de la vía de eliminación del medicamento en cuestión	No está afectada
Prevención	Ajuste de dosis	No está afectada
Tratamiento	Ajuste de dosis	No está afectada
Mortalidad	Usualmente baja	Usualmente alta

El método de recolección de datos es a través de fichas individuales que son procesados por computadora.
El procesamiento estadístico de los datos se hace utilizando el método de chi cuadrado   de Pearson, con un nivel de confianza del 1%6.

El 1.8% de 13.237 consultas por intoxicaciones atendidas en el Sertox entre 1990 y 1999 corresponden a RAM.
Resumimos a continuación el análisis estadístico de las consultas por RAM atendidas en el Sertox entre 1990-1999. Excluimos del análisis los datos temporales (hora, día, mes de ocurrido la RAM y latencia entre la administración del medicamento y la aparición de la RA).

•     El 56% son niños de entre 0 y 9 años y el 66% son de sexo masculino. No existe relación entre grupo etáreo y sexo en los pacientes con RAM atendidos en el Sertox entre 1990 y 1999.
• En 17 pacientes sólo se constatan alteraciones de laboratorio y se consideran asintomáticos. El 59.9% de los pacientes presenta síntomas leves, 35.6% moderados, 3.6% graves y 0.9% (2 pacientes) letales. No existe relación entre sintomatología y sexo.
• El 46% de los pacientes con síntomas leves  corresponden a RAM Tipo A. En 19 RAM no se pudo clasificarlas. Existe relación entre la sintomatología severa y letal y el tipo de RAM (a o b), más frecuente en el grupo a, a pesar de ser menos numerosas estas reacciones que el tipo b( p>0.01).
• El 58.1% del total de pacientes atendidos por RAM presentaron síntomas neurológicos y no existe relación entre signos y sexo.
• No existe relación entre tipo de medicamento y sexo en los 228 pacientes con RAM que utilizaron medicamentos (11 usaron medicación casera). Tampoco existe relación entre agentes que actúan sobre el SNC y el sexo.  
  

    
Resulta útil revisar la definición de RAM: todo efecto nocivo que este ocasiona que no es deseado por el médico que lo prescribió y que se presenta en pacientes que lo han recibido en dosis usualmente  administradas con fines terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico. Consideramos también como efecto nocivo la alteración de los resultados de laboratorio aunque no se acompañen de síntomas o signos clínicos (este tipo de pacientes figuran como asintomáticos). Esta definición excluye los efectos nocivos causados por medicamentos en forma intencional (suicidios o adicciones) o por errores de medicación, pero no las sobredosis si éstas eran con fines terapéuticos profilácticos o de diagnóstico. Esta discriminación puede tener importancia académica pero carece de interés práctico para el afectado y/o el médico que los atiende.

Si bien en esta revisión utilizamos la clasificación en dos grupos (tipo a o tipo b) resulta útil mencionar que las RAM  pueden clasificarse en 5 grupos integrando conceptos químicos, farmacológicos y clínicos ⁷

Tipo A (aumentados)	Reacciones que son predecibles por el efecto farmacológico, a menudo se presentan como una exageración de los efectos farmacológicos de una droga. Hay relación dosis-efecto
Tipo B (bizarre)	No son predecibles desde los conocimientos básicos de la droga y no hay una relación dosis respuesta
Tipo C (químicas)	Reacciones cuyas características biológicas pueden ser predecidas o racionalizadas en términos de estructura química
Tipo D (retardadas)	Incluye carcinogenicidad y teratogenicidad
Tipo E (finalizado tratamiento)	Ocurre luego de la supresión de la droga

Las reacciones de tipo A forman parte del 80% de las RAM, son predecibles por el conocimiento farmacológico de la droga. Hay una relación simple entre dosis – respuesta, y  pueden ser evitadas con la suspensión o reducción de la dosis, raramente ponen en peligro la vida.  Son reacciones predecibles ya sea en los estadios preclínicos y clínicos del desarrollo de la droga.  Las reacciones de tipo A no son solamente predecibles, sino evitables. Son debidas a un efecto exagerado (aumentado) dentro del espectro de acciones del fármaco. Su intensidad está en relación directa con la dosis administrada, siendo su tratamiento junto a medidas sintomáticas en los casos graves el ajuste posológico correcto. Como típicos ejemplos de esta clase se puede citar la hipoglicemia producida por fármacos antidiabéticos, o la somnolencia a que pueden dar lugar las benzodiacepinas cuando se prescriben como ansiolíticos. Hemos publicado una revisión sobre  “Esofagitis asociada con el uso de alendronato en 5 pacientes posmenopaúsicas” ⁸ .



Las reacciones de tipo B no pueden predecirse durante la fase preclínica o clínica temprana del desarrollo de la droga. Aunque son menos comunes que las tipo A, son usualmente más serias y pueden poner en riesgo la vida. No muestran relación con la dosis. Muchos pacientes pueden tolerar dosis muy altas, mientras que  otros  muestran sensibilidad a dosis pequeñas. Un ejemplo estaría dado por la lamotrigina ⁹ . Las reacciones de tipo B son dependientes del huésped y, son poco comunes, y por lo tanto se las llama también idiosincráticas. La definición del término idiosincrático se refiere que estaría presente una susceptibilidad  genéticamente determinada a este tipo de reacciones u a otras causas desconocidas. Es esencial para entender la  naturaleza idiosincrática de la reacción a una droga la  investigación de la biología del paciente así como también la farmacología y la clínica de la droga. En muchas de las reacciones de tipo B  debido a la evolución  y presentación clínica estaría presente un componente inmunológico¹⁰  aunque no siempre es posible demostrarlo. La reacción de hipersensibilidad involucra linfocitos T.  Aunque todo el enfoque de las reacciones idiosincráticas  está en la etiología inmunológica deben ser considerados  otros mecanismos como un  anormal metabolismo de la droga, metabolitos intermediarios anormales, anormalidad en los receptores de función, etc. La alergia a las drogas es un gran problema en la clínica y durante el desarrollo de la droga. No es posible  predecir el potencial de un nuevo químico para producir una reacción alérgica (hipersensibilidad) en pacientes en los desarrollos preclínicos. Esas reacciones adversas, por su naturaleza idiosincrática, sólo aparecen una vez que la droga obtiene su licencia, ya que el número reducido de pacientes incluidos en los estudios clínicos hacen muy difícil que aparezcan en esta instancia.
Las reacciones de tipo C son aquellas que pueden ser predecidas por la estructura química de la droga o más comúnmente por su metabolito. Por ejemplo el paracetamol mediante su metabolito químicamente reactivo N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) quien es responsable de la hepatotoxicidad observada cuando la droga es tomada en sobredosis ^11,12 .

Las reacciones de tipo D se definen como reacciones a largo tiempo como carcinogenicidad y teratogenicidad. Estas reacciones son vigiladas exhaustivamente durante el desarrollo y la licencia de una nueva droga. Consecuentemente  se ha desarrollado una gran batería de sistemas de test preclínicos para incrementar los conocimientos de la biología molecular de la carcinogenicidad genotóxica y no genotóxica.

En las reacciones de tipo E están  definidas aquellas reacciones que se desarrollan finalizado el tratamiento, tienen bases farmacológicas que usualmente envuelven alguna forma en que el receptor se adapta durante la exposición crónica.  Un ejemplo de esto es la reacción por  supresión de la paroxetina.

Las muertes inducidas por medicamentos son raras y ocurren en el 0.5% y el 0.9% de los pacientes. En esta revisión las dos muertes corresponden a reacciones dosis independientes:  una paciente de 19 años con  cuadro de síndrome de Lyell ,  asociado al uso de lamotrigina y ácido valproico, atendida en abril de 1999 y  un paciente de 63 años con  SHD, atendido en Setiembre de 1999 ^13,14  .

Los medicamentos señalados como los causantes más comunes de RAM varían en los diferentes estudios. Esto refleja diferencias en las poblaciones estudiadas y en los métodos para recolectar la información ¹⁵. La mayoría de los estudios se han realizado en pacientes hospitalizados. En tales pacientes las reacciones son causadas más frecuentemente  por digitálicos, diuréticos, antimicrobianos, anticoagulantes y  agentes antiinflamatorios no esteroides. En esta revisión los medicamentos causantes de RAM más frecuentes son los agentes que actúan sobre el SNC (especialmente anticonvulsivos y antipsicóticos), antieméticos (individualmente la metoclopramida es la causante de mayor cantidad de RAM, n=32), no clasificados en otra parte (como amiodarona, lidocaina, allopurinol, loperamida, etc.) y medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo, como el ciclopentolato, salbutamol o la nafazolina. Los cuadros por nafazolina obedecen mayormente a automedicación (generalmente de los padres o cuidadores de niños) y actualmente casi nunca son por indicación médica. El quinto grupo de frecuencia, los antibióticos resultan interesantes porque la mayoría de los efectos que producen son de tipo dosis independiente.

    Desde el punto de vista médico toxicológico, la identificación de una RAM como dosis dependiente o no, permite tomar decisiones prácticas con relación al tratamiento del individuo afectado y/o la prevención de las reacciones.

Wong A y Sandron CA  ¹⁶ han postulado que las RAM podrían ocurrir más frecuentemente en América Latina que en otras regiones debido a que la gente aquí usa más medicamentos, la automedicación es una práctica común, existe una elevada incidencia de uso de múltiples fármacos (polifarmacia), muchos medicamentos pueden adquirirse sin receta y los medicamentos naturistas o a base de hierbas son utilizados frecuentemente. No obstante, los reportes de RAM en la región son escasos. Esto se debería  a la información equivocada que tienen los médicos sobre el tema, quienes  consideran que informar consume su tiempo y los compromete, así como a la creencia que las drogas que están en el mercado son seguras. En Rosario también se debe a que los sistemas de farmacovigilancia no han desarrollado mecanismos de autorregulación o “feed back” que permitan que los médicos sientan su aporte como algo útil.

Dado el amplio conocimiento y la confianza que   los médicos tienen en los Centros de Toxicología, nuestro aporte para  mejorar  los registros de EAM es promover  a los centros como organismos de denuncia. Para ello sería útil invertir en equipamiento y entrenamiento de personal capacitado. Sería interesante poder comparar estos datos con otros registros de Centros de Toxicología del país.